[发明专利]一种DGAT-1抑制剂中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体涉及一种DGAT-1抑制剂中间体的制备方法。

背景技术

反式-4-对卤苯基环己基乙酸甲酯尤其是反式-4-对氯苯基环己基乙酸甲酯和反式-4-对碘苯基环己基乙酸甲酯是一类重要的二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)医药中间体，可合成Novartis公司正在研究的用于治疗乳糜血综合征(Chylomicronemia syndrome)、糖尿病、高三酸甘油脂血症药物LCQ-908。该项目目前处于临床试验3期，有望在近期内上市。

WO2007126957报道的LCQ-908的合成方法是以4-(4-羟基苯基)环己酮为原料，合成化合物A，进而得到LCQ-908：

另外，JP2008255024报道了反式-4-对碘苯基环己基乙酸甲酯的合成方法如下：

这些工艺存在原料成本高、反应步骤多、收率低或不稳定等问题。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种DGAT-1抑制剂中间体的制备方法，减少反应步骤，简化工艺操作，降低成本。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

本发明公开了一种式I的化合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)将式Ⅱ的化合物和重氮甲烷反应，生成式Ⅲ的化合物：

(2)将式Ⅲ的化合物在含银离子试剂的存在下，通过沃尔夫重排，制得式I的化合物：

其中，X为卤素。

上述技术方案的优选方案中，所述式Ⅱ的化合物和重氮甲烷的反应溶剂为甲苯，反应温度为-20～-5℃。

上述技术方案的优选方案中，所述式Ⅲ的化合物沃尔夫重排所用的含银离子试剂为硝酸银，反应溶剂为水和四氢呋喃，反应温度为20～30℃。

本发明可选的技术方案中，式Ⅱ的化合物是通过式Ⅳ的化合物进行酰氯反应生成：

其中，X为卤素。

上述技术方案的优选方案中，所述式Ⅳ的化合物酰氯反应的反应试剂为氯化亚砜，反应溶剂为甲苯和N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为40～55℃。

上述技术方案中，X优选为Cl、Br或I。

本发明还公开了一种式Ⅴ的化合物的制备方法，将权利要求1至5任意一项所述的方法制备的式I的化合物与甲醇反应，制得式Ⅴ的化合物：

其中，X为卤素。

上述技术方案的优选方案中，式I的化合物与甲醇在氯化亚砜存在下反应，反应温度为20～30℃。

上述技术方案中，X优选为Cl、Br或I。

本发明还公开了式Ⅲ的化合物：

其中，X为卤素。

上述技术方案中，X优选为Cl、Br或I。

本发明的有益效果在于：本发明设计了一种全新的反式-4-对卤苯基环己基乙酸甲酯的合成路线，本发明中采用较为廉价易得的重氮甲烷，与底物反应后进行沃尔夫重排，能够较简便的增长碳链，从而减少了反应步数，降低了原料成本，增加总收率。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。

实施例1

1、反-4-(4-氯苯基)环己基甲酰氯的合成：

将28.7g反式-4-(4-氯苯基)环己基-1-羧酸加入250ml四口瓶中，再加入103.9g甲苯和0.72g N,N-二甲基甲酰胺，氮气保护升温至50℃。将15.0g氯化亚砜与19.9g甲苯摇匀成均匀溶液，控制温度在50℃，将上述氯化亚砜溶液缓慢滴入反应体系中。滴完控制温度在50℃搅拌4小时，反应结束后减压蒸去溶剂，氮气保护下加入甲苯247.7g，摇匀成反-4-(4-氯苯基)环己基甲酰氯的甲苯溶液，呈淡黄液体，内含很少量白色固体，此溶液直接用于反-4-(4-氯苯基)环己基重氮酮步骤，定量收率。

2、反-4-(4-氯苯基)环己基重氮酮的合成：