[发明专利]一种阿伐斯丁的制备方法

权利要求书

1.一种式Ⅲ所示的阿伐斯丁中间体的制备方法，其特征在于：以式Ⅰ所示的4-甲基-N'-(3-(吡咯烷-1-基)-1-(对甲苯基)亚丙基)苯磺酰腙与式Ⅱ所示的化合物为原料，在碱作用下钯催化偶联反应，得式Ⅲ所示的阿伐斯丁中间体(E)-乙基3-(6-((E)-3-(吡咯烷-1-基)-1-(对甲苯基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)丙烯酸乙酯，反应式为：

其中，式Ⅱ中的X为卤素。

2.根据权利要求1所述的阿伐斯丁中间体的制备方法，其特征在于：所述钯催化偶联采用的催化剂为Pd₂(dba)₃、PdCl₂(MeCN)₂、Pd(Ph₃P)₄、PdCl₂(PPh₃)和Pd(dppf)Cl₂中的一种或多种，配体为Xphos和/或1,3-双(二苯基膦)丙烷。

3.根据权利要求2所述的阿伐斯丁中间体的制备方法，其特征在于：所述4-甲基-N'-(3-(吡咯烷-1-基)-1-(对甲苯基)亚丙基)苯磺酰腙:碱:催化剂:配体的投料摩尔比为1:2-30:0.5-25:1.0-50。

4.根据权利要求1所述的阿伐斯丁中间体的制备方法，其特征在于：所述碱为叔丁醇钾和/或Cs₂CO₃。

5.根据权利要求1所述的阿伐斯丁中间体的制备方法，其特征在于：所述式Ⅰ的制备是以3-(吡咯烷-1-基)-1-(对甲苯基)丙-1-酮、对甲基苯磺酰肼和对甲基苯磺酸为原料，经过缩合反应制得，其反应式如下：

所述对甲基苯磺酰肼还可用苯磺酰肼或Boc-NHNH₂代替。

6.根据权利要求1所述的阿伐斯丁中间体的制备方法，其特征在于：所述反应的时间为1-5小时。

7.根据权利要求1所述的阿伐斯丁中间体的制备方法，其特征在于：所述反应采用的溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃和DME中的一种或多种。

8.一种阿伐斯丁的制备方法，其特征在于：将权利要求1至7任一项所述制备方法制得的式Ⅲ所示的阿伐斯丁中间体水解，得式Ⅳ所示的阿伐斯丁，反应式为：

9.钯催化偶联在阿伐斯丁中间体制备中的应用，所述钯催化偶联采用的催化剂为Pd₂(dba)₃、PdCl₂(MeCN)₂、Pd(Ph₃P)₄、PdCl₂(PPh₃)和Pd(dppf)Cl₂中的一种或多种，配体为Xphos和/或1,3-双(二苯基膦)丙烷。

10.一种阿伐斯丁中间体的制备方法，其特征在于：以对甲基苯磺酰腙与α卤代吡啶为原料，经钯催化偶联，得到合成阿伐斯丁的中间体。