[发明专利]一种阿伐斯丁的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种制备阿伐斯丁中间体的方法及利用该中间体制备阿伐斯丁的方法。

背景技术

阿伐斯丁(Acrivastine)，别名名称：阿伐司汀，化学名称：(E,E)-3-[6-[1-(对甲苯基)-3-吡咯烷-1-基-1-丙烯基]-2-吡啶基]丙烯酸，结构式如下所示，属于抗组胺药氯马斯汀类，用于治疗鼻敏感和炎症如打喷嚏和流鼻涕，缓解瘙痒和干草热。

阿伐斯丁的制备方法，比较经典的为五部合成法，即：依次通过制备2,6-二溴吡啶(2)、2-溴-6-(4-甲苯酰)吡啶(3)、2-(6-溴-2-吡啶基)-2-(4-甲苯基)-1,3-二氧戊环(4)、(E)-3-[6-[(4-甲苯基)羰基]-2-吡啶基]丙烯酸乙酯(5)，最后得到阿伐斯汀(1)。其反应式如下：

另外，还有以正丁基锂拔2-溴-6-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶溴后与3-(吡咯烷-1-基)-1-(对甲苯基)丙-1-酮反应进行制备，反应式如下：

但是，上述合成方法中都使用了危险的正丁基锂，工业化批量生产中不容易控制，给生产的工厂带来了极大危险，且在产品收率和纯度上也不理想。

基于上述原因，本发明探索了另外一种安全的阿伐斯丁的合成方法。

发明内容

有鉴于此，本发明首先提供一种反应安全的阿伐斯丁中间体的制备方法。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

一种式Ⅲ所示的阿伐斯丁中间体的制备方法，以式Ⅰ所示的4-甲基-N'-(3-(吡咯烷-1-基)-1-(对甲苯基)亚丙基)苯磺酰腙与式Ⅱ所示的化合物为原料，在碱作用下钯催化偶联反应，得式Ⅲ所示的阿伐斯丁中间体(E)-乙基3-(6-((E)-3-(吡咯烷-1-基)-1-(对甲苯基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)丙烯酸乙酯，反应式为：

其中，式Ⅱ中的X为卤素。

进一步，所述钯催化偶联采用的催化剂为Pd₂(dba)₃、PdCl₂(MeCN)₂、Pd(Ph₃P)₄、PdCl₂(PPh₃)和Pd(dppf)Cl₂中的一种或多种，配体为Xphos和/或1,3-双(二苯基膦)丙烷(dppp)。优选催化剂为Pd₂(dba)₃，配体为Xphos。Xphos是一个大位阻的双膦配体，钯与Xphos配位生成0价钯，主要用于转金属催化偶联反应。反应机理是先0价钯的氧化加成，再还原消除，完成偶联反应。

进一步，所述4-甲基-N'-(3-(吡咯烷-1-基)-1-(对甲苯基)亚丙基)苯磺酰腙:碱:催化剂:配体的投料摩尔比为1:2-30:0.5-25:1.0-50。

进一步，所述碱为叔丁醇钾和/或Cs₂CO₃。

进一步，所述式Ⅰ的制备是以3-(吡咯烷-1-基)-1-(对甲苯基)丙-1-酮、对甲基苯磺酰肼和对甲基苯磺酸为原料，经过缩合反应制得，其反应式如下：

该反应中，所述对甲基苯磺酰肼还可用苯磺酰肼或Boc-NHNH₂代替；可用四氢呋喃、甲醇、甲苯等作溶剂；可用正己烷或乙醚重结晶。

进一步，所述反应的时间为1-5小时；所述反应采用的溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃和DME中的一种或多种。

在上述制得阿伐斯丁中间体的基础上，本发明还提供一种反应安全的阿伐斯丁的制备方法。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

一种阿伐斯丁的制备方法，在上述制备方法制得的式Ⅲ所示的阿伐斯丁中间体水解，得式Ⅳ所示的阿伐斯丁，反应式为：

上述反应中，钯催化偶联对甲基苯磺酰腙与α卤代吡啶收率高，反应条件温和，不用危险的丁基锂，减少了工厂生产中的危险。相比现有公开的方法，本发明利用了非硼酸钯催化偶联，且制备式Ⅰ所示化合物的原料对甲基苯磺酰肼便宜易得，不经过硼酸化合物片段丁基锂等制备过程，方便而高效。

因此，本发明还要求保护钯催化偶联在阿伐斯丁中间体制备中的应用，其使用缓和了反应条件，安全易行，为阿伐斯丁的制备提供了更好的选择途径。

具体地，采用的技术方案为：