[发明专利]铁屎米-6-酮季铵盐及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种铁屎米-6-酮季铵盐，这种化合物的药物组合物，及其在制备抗细菌药物中的应用。

背景技术

自从上世纪40年代，抗生素作为抗菌药物被广泛应用于临床。然而，这些抗生素所作用的靶点非常有限，病原菌对抗生素交叉耐药性的出现使得很多靶位点变得不敏感，病原菌的耐药性越来越严重。因此，开发新的抗菌药物势在必行。

铁屎米-6-酮是β-咔啉类生物碱的一个子类，主要从苦木科、芸香科植物中分离得到。陈猛等(2007)报道了从苦木中分离纯化得到的铁屎米-6-酮及其优良的抗细菌活性；胡苗芬等(2013)报道了从椿皮中分离纯化得到的铁屎米-6-酮及其抗细菌活性；Flor Soriano-Agato′n等(2005)报道了从花椒中分离得到的铁屎米-6-酮及半合成的3个铁屎米-6-酮季铵盐化合物的抗真菌活性，但是并没有披露铁屎米-6-酮季铵盐的抗细菌活性；Kevin M.Czerwinski等(2005)报道了铁屎米-6-酮的合成方法，为铁屎米-6-酮的大量制备提供了可能；Camille Dejos等(2014)报道了铁屎米-6-酮能够抑制DNA复制，抗细胞增殖。

发明内容

本发明提供了一种铁屎米-6-酮季铵盐，其结构通式如式(I)所示：

其中：

R为乙基、丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正辛基、非取代苄基或者，氢原子、甲基、溴甲基、三氟甲基、苄氧基、氟原子或氯原子取代的取代苄基；X为氯、溴或碘。

可选的，所述R为烯丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正辛基或非取代苄基，或者为氢原子、甲基、溴甲基、三氟甲基、苄氧基、氟原子或氯原子取代的取代苄基。

进一步可选的，本发明的铁屎米-6-酮季铵盐包括但不限定于如下所述的化合物：

更进一步可选的，本发明的铁屎米-6-酮季铵盐选自下列化合物中的一种：

本发明还提供了上述化合物的制备方法，方法包括：

步骤1，室温下，3-吲哚乙胺与苯甲醛在硼氢化钠还原作用下反应制备苄基-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺；

步骤2，140-160℃条件下，苄基-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺与α-酮戊二酸在有机酸、1，4-二氧六环、和甲苯或苯的混合溶液中反应制备3-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氢铁屎米-6-酮；

步骤3，Pd/C催化作用下，3-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氢铁屎米-6-酮与甲酸铵在甲醇与甲苯的混合溶液中回流反应制备1,2,3,3a,4,5-六氢铁屎米-6-酮；

步骤4，Pd/C或二氧化锰催化作用下，1,2,3,3a,4,5-六氢铁屎米-6-酮在二甲苯中回流反应制备铁屎米-6-酮；

步骤5，在40-70℃、碘化钾催化、乙腈做溶剂的条件下，铁屎米-6-酮与化合物RX反应制备铁屎米-6-酮季铵盐。

本发明同时还提供了上述化合物用于制备抗菌药物的应用。

本发明还提供了一种药物组合物，包括有效剂量本发明化合物和药效学上可接受的载体。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明的化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和辅剂结合，制成适于人或动物或植物使用的任何剂型。本发明的化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95％(质量分数)。

本发明化合物或含有它的药物组合物给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片和口腔崩解片)、胶囊剂(包括软胶囊、硬胶囊和肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂和糊剂。

本发明化合物可以制成普通制剂，也可以制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。

药物制剂的制备可以这样进行：按照本领域技术人员熟知的方式，将本发明化合物或含有它的药物组合物以及合适的无毒、惰性、在治疗上相容的固体或液体载体物质和药物辅剂(如果需要)制成各种给药剂型。