[发明专利]卡泊三醇的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种卡泊三醇的制备方法，属于制药和生物化工技术领域。

背景技术

卡泊三醇，又称钙泊三醇，Calverley(1988年)首先报道其合成，作为新的抗银屑病药物，由丹麦LeoDenmark公司开发和生产，1991年3月在英国、丹麦和爱尔兰上市。经研究表明卡泊三醇是角朊细胞分化和增生的强调节剂、减少银屑病患者表皮IL-6含量及活化的表皮T淋巴细胞数，它能抑制皮肤细胞(角朊细胞)的过度增生和诱导其分化,从而使银屑病皮损的增生及分化异常得以纠正。卡泊三醇通过细胞核内维生素D受体发生作用。皮肤中的角朊细胞、皮肤附件细胞、成纤维细胞、单核细胞、T淋巴细胞和已激活的B淋巴细胞等参与银屑病发病的细胞中均有维生素D₃受体。维生素D₃类药物与受体结合，调整了细胞内的生物变化，抑制角朊细胞增生，增强其形态学及生物化学分化作用使细胞生长、繁殖按正常的规律进行。同时，实验研究表明，维生素D₃类药物能与皮肤炎症和免疫应答中细胞激肽途径相互作用并加以调节。

卡泊三醇的合成一般采用以下合成路线(Tetrahedron Vol.43.No.20,pp.4609-4619,1987)：

其中，式(III)化合物可以通过如下的方法(TetrahedronVol.43.No.20,pp.4609-4619,1987)，由维生素D₂为起始原料，通过八步反应，以不高于20％的总收率获得，如下式所示：

其中，步骤B的还原反应是在与式III化合物对接之后进行，从而，获得差向异构体式(VI)化合物，然后通过制备液相分离的方法，以既不经济也不环保，并且损失大量收率(此一步的分离理论收率在50％，实际收率不到5％-20％)，消耗大量有机溶剂的方式获得光学纯的式(VII)化合物；同时，对接的起始原料式(III)化合物由维生素D通过八步反应，低总收率获得，成本极高，后续合成工艺的低收率、低效率也使得卡泊三醇的整个合成工艺的成本居高不下。并且，Wittig法对接后产生的三苯基氧膦是脂溶性的，很难从所需的产物中除去，这也是难以工业化的一个重要因素。

专利WO03087048，US7915241报道了通过Julia法合成维生素D系列衍生物的方法：

此方法的侧链仍是差向异构体，与母核对接以后仍然需要由制备液相分离方法以低收率获得式(VII)化合物；而WO2009008754，US2010222614则报道了手性羟基醛通过Julia法的制备，但是在此专利中并未能涉及侧链片段手性合成或者分离的合理方法；同时此法需要用非常危险，难以操作，并难以工业化的钠汞齐作为关键脱硫成双键步骤的试剂。因此，此方法并不能解决上述方法存在的缺陷，反尔会增加新的环保方面的问题和工业化难以克服的障碍。

另外，文献(Synlett.1990,157-159.)报道了引入手性羟基侧链的方法：

其中，路线关键步骤涉及非工业常用试剂，气味难闻并且稳定性差的试剂甲硒醇以及比较昂贵和工业上较难操作的丁基锂；同时，其Sharpless不对称环氧化的收率也偏低，对映体过量(ee值)也是不能令人满意的，未能很好地实现不对称合成在其中的优势。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种卡泊三醇的制备方法。本发明大大提高了卡泊三醇母核的利用率，省去了耗时、大量浪费溶剂、制备效率低下的制备液相分离手段，使得维生素D系列衍生物的制备更经济、合理、低成本、少污染、高效率，克服了现有合成工艺路线的缺陷，突破了现有合成方法的局限性，同时，本合成方法涉及的试剂均价廉，极易通过商业途径大量获得。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案如下：一种卡泊三醇的制备方法，该方法包括以下步骤；

步骤(1)中，式III化合物和式I化合物在惰性有机溶剂中，在碱存在下反应生成式XV化合物；

步骤(2)，式XV化合物在甲苯中，光敏剂蒽存在下，进行光反应生成式XVI化合物；

步骤(3)，式XVI化合物，在有机溶剂中，羟基保护基脱除试剂存在下，制备获得卡泊三醇(式II)；

其中，R₁选自苄氧羰基(Cbz)、三甲基硅基(TMS)、三乙基硅基(TES)、叔丁基二甲基硅基(TBDMS)、三异丙基硅基(TIPS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)或甲氧基甲基(MOM)；

R₂选自基团；