[发明专利]一种高效低毒加压素拮抗药物的制备方法

说明书

本发明提供了一种高效低毒加压素拮抗药物的制备方法，具体地，本发明提供了一种如下式A所示的化合物，以及通过所述式A化合物制备托伐普坦的方法；其中，各基团的定义如说明书中所述。所述的方法具有环境友好，原料易得，总收率高等优点，适合工业化制备托伐普坦。

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，涉及一种选择性非肽素精氨酸加压素(AVP)V₂受体拮抗药的托伐普坦制备方法。

背景技术

托伐普坦英文名Tolvaptan，商品名：Samsca。该药是一种选择性加压素V₂受体拮抗药，能阻止AVP与肾单元远端的V₂受体结合，使尿液中水排泄物增加，但不改变尿液钠钾分泌及血钾值，降低尿液渗透压，增加血钠值，故临床上用于治疗因肝硬化，心力衰竭、抗利尿激素分泌异常综合症(SIADH)所导致的高容量性和等容量性低钠血症。该药具有良好的耐受性，且不破坏电解质平衡，不良反应较轻。托伐普坦于2009年获美国FDA批准治疗低钠血症的口服型选择性加压素拮抗剂。2011年托伐普坦获国家食品药品监督管理局正式批准，开始在中国生产并销售。其化学名7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰胺基)苯甲酰]-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂(I)，如结构(I)所示。

已报道的路线中，托伐普坦的合成方法包括以下路线：

第一部分：7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂或其类似物的合成：

路线一：

路线二：

路线三：

路线一、二是专利WO 2007/026971、FR 2867187、JP 2009107972以及文献Bioorg.Med.Chem.,1999，7：1743-1754中所报道的方法，路线一是通过Dieckmann缩合关环，再进一步处理完成反应的，该反应机理简单，实验操作简便，但是应用于制备托伐普坦，共需要11步反应，生产周期太长，各步反应都采用了柱层析方法提纯，总体的收率比较低等缺点；路线二采用付克酰基化反应关环，该路线应用于托伐普坦的制备，也存在与路线一相似的生产周期太长，总体成本增加的缺点；路线三为文献Bioorg.Med.Chem.,2006,14(18):6165-6173中所报道的方法，其操作复杂，原料难以获得，并且采用一类溶剂1,2-二氯乙烷，不利于环境保护，重排反应及后两步还原的收率低，因此也不利于工业化操作和经济工业化生产。

第二部分：就是基于7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂或其类似物为基础，合成目标产物托伐普坦。

路线四：

路线四是专利WO 2007/026971、FR 2867187、JP 2009107972以及文献Bioorg.Med.Chem.,1999，7：17432-1754中报道的，该方法中，还原反采用了价格高且是重金属的氧化铂做催化剂，不适于经济生产和环境保护。

路线五：

路线五是Alejandro Cordero-Vargas等在Bioorg.Med.Chem.,2006,14(18):6165-6173中报道的合成方法，其中，7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂类似物的制备比较困难。

综上所述，本领域尚缺乏一种制备操作简单，原料价廉易得，收率高以及效率好的托伐普坦制备方法。

发明内容