[发明专利]20(R)‑人参皂苷Rg3多酰基化衍生物、制备及其应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体而言，本发明涉及20(R)-人参皂苷Rg3多酰基化衍生物及其制备方法，以及这一类衍生物在抗肿瘤方面的药理作用。

背景技术

20(R)-人参皂苷Rg3是红参中分离提纯的四环三萜类人参二醇型皂苷单体，由日本学者北川勋于1980年首先从朝鲜红参中分离制备出，其分子式为C₄₂H₇₂O₁₃，相对分子量为784.3。人参皂苷Rg3的功效包括增效解毒、改善气虚征候、提高机体免疫力等。另外，研究表明人参皂苷Rg3尚具有抑制肿瘤细胞的增值、浸润和转移等作用，能够诱导肝癌细胞、前列腺癌细胞、白血病细胞、宫颈癌细胞等发生凋亡。

但是20(R)-人参皂苷Rg3因为分子结构较大，20(R)-人参皂苷Rg3既不溶于水等大极性溶剂，也不溶于石油醚、氯仿等小极性或非极性溶剂；易溶于吡啶、热稀乙醇水溶液(50％～70％)pH＜2的强酸水溶液和pH＞10的强碱水溶液，属于生物药剂学分类系统(Biopharmaceutics Classification System，BCS)中的第4类药物，其溶解性和跨膜通透性均很小，生物利用度低，从而制约了20(R)-人参皂苷Rg3药理作用的发挥。近年来，国内外多个研究机构对天然产物的多酰化进行了深入研究，例如中科院昆明植物研究所刘吉开课题组利用固体酸催化合成了岩白菜素五乙酰化物，(专利申请号200510010970.0)，与原料岩白菜素相比，动物实验表明具有明显的药效增强作用，能有效克服岩白菜素的镇咳平喘作用不强及口服吸收差的缺点；广西医科大学邓家刚课题组利用硫酸催化合成了芒果苷五乙酰化物，芒果苷七丙酰化物，芒果苷六丁酰化物，三个衍生物的药理实验表明只需相当于芒果苷1/4的摩尔剂量，即可产生与芒果苷相似的药理作用，说明酰化衍生物抗炎作用的效价强于芒果苷(Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae Vol18，No24，page185-189)；香港理工大学Tak Hang Chan课题组对没食子儿茶素没食子酸进行了多酰化修饰，合成了没食子儿茶素没食子酸八乙酸酯，药理实验表明衍生物稳定性增加，癌细胞抑制率显著提高(Bioorg&Medicinal Chemistry 12(2004)5587-5593)。综上，通过酯化修饰后，药物酯脂溶性增加，表观油/水分配系数会变大，药物的跨膜通透性随之增大，从而提高了药物的跨膜吸收，提高了药物的生物利用度，最终提高了药效。而20(R)-人参皂苷Rg3尚没有这反面的研究，因此我们利用碱催化设计并合成了20(R)-人参皂苷Rg3多酰基化衍生物，并进行了药理实验的研究。

发明内容

本发明的要解决的技术问题是采用化学合成方法制备20(R)-人参皂苷Rg3多酰基化衍生物。本发明提供一种合成的20(R)-人参皂苷Rg3多酰基化衍生物，它以20(R)-人参皂苷Rg3为先导化合物，利用酰化反应。封闭母体的羟基，使其亲脂性增强，由于改变了油水分离系数，有利于肠道吸收，因而提高疗效。另外，本发明还提供了制备20(R)-人参皂苷Rg3多酰基化衍生物的方法，反应条件温和，适合工业化放大生产。

首先，本发明提供了如式(Ⅰ)所示的20(R)-人参皂苷Rg3多酰基化衍生物，

其中，R＝CH₃(CH₂)nCO n＝0～5。

优选为R＝CH₃(CH₂)nCO n＝2～4。

其次，本发明提供了药物组合物，其包括本发明20(R)-人参皂苷Rg3多酰基化衍生物，以及药学上可接受的辅料。