[发明专利]一种依托考昔的纯化方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种依托考昔粗品的纯化方法，属于原料药制备技术领域。

背景技术

依托考昔是由默沙东开发的新型非甾体抗炎药物，是一种高选择性的环氧化酶-2(COX-2)抑制药，具有疗效显著、起效迅速、半衰期长、胃肠道反应轻等优点。用于治疗骨关节炎(OA)、类风湿关节炎和急性痛风性关节炎等。该药2001年9月首先在墨西哥上市，2002年在美国上市。

现有技术依托考昔的合成有以下几种方法：

一是成环法，成环法有以下两种方法。

方法一

       

美国专利US6369275指出，该方法容易形成副反应，需要无水无氧的反应条件，工艺要求苛刻，不适合工业生产。

方法二

专利WO2013/105106披露，通过化合物II和IV进行反应，反应易于控制，适合工业化生产。

        

该专利提供的方法，在处理纯化终产品反应液时，用甲醛分液萃取除杂，终产品HPLC检测纯度>99.0%。由于甲醛属于强致癌物，且此纯化方法能将甲醛残留带入终产品中，会引起用药安全事故，因此，不适用于工业生产。

二是偶联法

文献（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 1998, 8(19)，2777-2782 ）公开了如下方法：

该方法所用反应试剂与以上方法相比较，价格较贵，而且还用到了非常昂贵的四（三苯基膦）钯，生产成本太高，仅限于实验室应用。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种依托考昔的纯化方法，为依托考昔制剂提供廉价、合格的原料药，以便为患者提供安全的药物。

本发明的技术方案是：

一种依托考昔的纯化方法，其特征在于，按以下步骤制备：

步骤1、用双氧水氧化式I化合物，得式II化合物。

该步骤产生约95%的主产物，同时含约5%左右的式III化合物，式III化合物为氧化不完全的副产物。

步骤2、式II化合物与式IV化合物一锅法环合制备依托考昔反应液，用甲苯萃取反应液，并将萃取液蒸干，得到油状依托考昔V粗品。

步骤3、用甲醇或乙醇溶解步骤2所得油状依托考昔Ｖ粗品，加入式II化合物摩尔量的10-15%硼氢化钾（或硼氢化钠、硼氢化锂），室温下反应0.5小时，将未反应的式II化合物还原成醇(式VIII)，过滤，浓缩过滤液的粘稠状液体。

步骤4、用丙酮溶解步骤3所得粘稠状液体，按与式II化合物摩尔比为1:2.0-2.5的对甲苯磺酸加入丙酮溶液中，缓慢加热回流1小时，得到的白色固体，反应完毕降温至0-5℃，抽滤，得对甲苯磺酸盐VI。

步骤5、甲苯磺酸盐VI加入碱进行碱解，乙酸乙酯萃取，浓缩萃取液至干得泡沫状固体。

步骤6、将步骤5所得泡沫状固体用甲醇或乙醇、异丙醇加热溶解，过滤，冷却至0-5℃，静置，过滤得高纯度产品依托考昔。

本发明优选的技术方案是：步骤4中，化合物II与对甲苯磺酸摩尔比为1:2.0～2.5。

本发明优选的技术方案是：步骤4中，化合物II与对甲苯磺酸摩尔比为1:2.0。

本发明优选的技术方案是：其特征在于，需要经过碱解步骤5和重结晶步骤6，最后得到高纯度化合物V。

本发明的依托考昔的制备在步骤１和步骤２两个步骤中实现，步骤1为化合物I用双氧水在钨酸钠催化剂作用下，反应生成式II 化合物和一定量的式III 化合物，在研究过程中发现原料I能反应完全，但式III的亚砜化合物即使氧化剂大大过量，也不能彻底氧化成砜化合物（式II），亚砜化合物（式III）在5%左右。