[发明专利]一种三氮脒及其制备工艺

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种三氮脒及其制备工艺。

背景技术

三氮脒，又名贝尼尔，化学名4，4^，-（重氮氨基）双（苯甲脒）醋甘酸盐（1:2）-水合物，属于芳香双脒类，是一种广谱抗血液原虫药。它是通过选择性阻断锥虫病的DNA合成和复制，并与核产生不可逆性结合，从而使锥虫的动基体消失，并不能分裂繁殖的途径从而达到治疗由锥虫引起的伊氏锥虫病和马媾疫病的目的。

三氮脒的传统工艺合成路线使用了对-硝基苯腈，对-硝基苯腈具有剧毒性，工人工作环境安全性低，该剧毒物还对环境造成严重污染，且该工艺成产成本较高。因此，亟需一种环境友好、价格低廉的三氮脒及其制备工艺。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种操作安全，有机溶剂使用量少，绿色、安全，成本低、收率高的三氮脒及其制备工艺。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：一种三氮脒制备工艺，它包括第一步三氮烯的制备、第二步三氮脒粗品的制备、第三步三氮脒的精制，所述的第一步三氮烯的制备具体为：向反应瓶中加入对氨基苯甲脒盐酸盐溶液，搅拌，加入盐酸，降温至-5~0℃，滴加NaNO₂溶液，保持反应温度在0℃以下，测试到达重氮终点后再加入对氨基苯甲脒盐酸盐溶液，搅拌，加入醋酸钠溶液，反应50~120分钟，甩滤，收集滤饼加入纯化水加热于60-75℃溶解，溶解后再降温至7～15℃，用NaOH溶液调节pH=8-10，甩滤，滤饼即为三氮烯；所述的第二步三氮脒粗品的制备具体为：在反应瓶中加入三氮烯和乙酰甘氨酸，回流反应1～2小时，趁热过滤，降温至0～10℃，结晶3～5小时，甩滤，滤饼即为三氮脒粗品；所述的第三步三氮脒的精制具体为：将三氮脒粗品、C₁～C₄的醇与水的混合溶剂、活性炭加入反应瓶中，回流脱色0.5～2.5小时，趁热压滤，得三氮脒滤液，将滤液降温至-10～-5℃结晶2~5小时，甩滤，滤饼真空70℃烘干，粉碎，过筛，混合，得精品。其化学合成过程如下：

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上述第一步三氮烯的制备中两次加入对氨基苯甲脒盐酸盐溶液的量是完全一样的。

上述第一步三氮烯的制备中对氨基苯甲脒盐酸盐、盐酸、亚硝酸钠、醋酸钠、纯化水的质量比为1：2：0.15～0.3：4～6：5～20。

上述第一步三氮烯的制备中对氨基苯甲脒盐酸盐溶液的质量分数为5～20%，盐酸为市售盐酸，亚硝酸钠的质量分数为10～40%，醋酸钠的质量分数为30～60%，氢氧化钠的质量分数为5～15%。

上述第一步三氮烯的制备中测试到达重氮终点用的是淀粉碘化钾试纸。

上述第二步三氮脒粗品的制备中三氮烯与乙酰甘氨酸的质量比为1：0.5～0.9。

上述第三步三氮脒的精制中C₁～C₄的醇与水的混合溶剂中醇水的质量分数为10～90%。

上述第三步三氮脒的精制中加入活性炭的质量为三氮脒粗品质量的2～20%。

一种利用上述所述的一种三氮脒制备工艺制备得到的三氮脒，它是通过以下步骤制得的：

第一步：三氮烯的合成

向反应瓶中加入对氨基苯甲脒盐酸盐溶液，搅拌，加入盐酸，降温至-5~0℃，滴加NaNO₂溶液，保持反应温度在0℃以下，测试到达重氮终点后再加入对氨基苯甲脒盐酸盐溶液，搅拌，加入醋酸钠溶液，反应50~120分钟，甩滤，收集滤饼加入纯化水加热于60-75℃溶解，溶解后再降温至7～15℃，用NaOH溶液调节pH=8-10，甩滤，滤饼即为三氮烯；

第二步：三氮脒粗品的合成

在反应瓶中加入三氮烯和乙酰甘氨酸，回流反应1～2小时，趁热过滤，降温至0～10℃，结晶3～5小时，甩滤，滤饼即为三氮脒粗品；

第三步：三氮脒的精制

将三氮脒粗品、C₁～C₄的醇与水的混合溶剂、活性炭加入反应瓶中，回流脱色0.5～2.5小时，趁热压滤，得三氮脒滤液，将滤液降温至-10～-5℃结晶2~5小时，甩滤，滤饼真空70℃烘干，粉碎，过筛，混合，得精品。

本发明具有的有益效果为：本发明工艺操作简单、安全，不使用剧毒物质，有机溶剂使用量少，将溶剂残留降低到了最低，具有绿色、环保且收率高、成本低的优点。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做详细说明，而不是限定本发明的保护范围。

实施例1