[发明专利]药物组合物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种药物组合物及其制备方法和用途，所述药物组合物包含第一组分和第二组分，其中，所述第一组分为选自奥贝胆酸、其可药用盐和其溶剂合物中的至少一种，所述第二组分为选自依折麦布、其可药用盐和其溶剂合物中的至少一种。本发明处方工艺先进，且产品质量稳定，通过组合物形式给药，进一步提高病人的服药顺应性，并且降低生产成本，降低产品售价，减轻患者的经济负担。从而为非酒精性脂肪肝的患者提供一种经济、安全、有效、方便的治疗药物，可产生良好的社会效益和经济效益。

技术领域

本发明属于医药制剂领域，具体而言，本发明涉及一种药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是代谢综合症在肝脏的表现，通常合并肥胖、血脂紊乱和胰岛素抵抗。一般来说，非酒精性脂肪肝(NAFLD)的疾病谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎和脂肪性肝硬化，通常情况下它被认为是一种良性及静止的病变，但也可在较短期内发展为不可逆的肝损害，最终导致肝功能衰竭。近年来，随着人们生活水平的提高，NAFLD发病率逐年增加，逐渐替代病毒性肝炎成为最主要肝病。据预测，NAFLD发病10年内即可能成为终末期肝病和肝移植的首要病因。它不仅增加肝病相关死亡率，更重要的是作为代谢综合征的组分，显著增加动脉粥样硬化、心血管病病死率以及2型糖尿病发病率。

非酒精性脂肪肝的发病机制较为复杂，且具有多样性。目前研究表明NAFLD的发生与胰岛素抵抗及其相关的代谢紊乱症侯群密切相关。各种原因如肥胖、高血脂、2型糖尿病、高血压、脂代谢紊乱等导致的胰岛素抵抗，游离脂肪酸增加，肝脏脂肪代谢障碍，从而使肝细胞内合成甘油三脂增加而输出减少，肝细胞内脂肪沉积，导致肝细胞脂肪变性。目前NAFLD的治疗包括生活方式干预和药物治疗，主要通过增加胰岛素敏感性、改善炎症和肝脏纤维化达到治疗目的。

依折麦布是一种选择性胆固醇吸收抑制剂，可抑制胆固醇从小肠吸收。依折麦布通过选择性地抑制胆固醇和相关植物甾醇类在小肠部位的吸收，进而降低血中的低密度脂蛋白，但对其他指标作用不明显。该药虽然能阻断肠道吸收胆固醇，减少饮食引起的高脂血症，但对肝脏合成的胆固醇无作用，具有一定的局限性。

奥贝胆酸是一种半合成鹅去氧胆酸，也是法尼酯衍生物X受体的特异性激动剂，它的工作原理是激活法尼醇X受体。胆汁酸结合到受体上，降低糖原异生和甘油三酯循环、促进胰岛素敏感性，用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。动物实验证明其改善胰岛素抵抗和减轻肝脏脂肪含量的作用。美国一项为期6周的多中心随机双盲临床试验，纳入64例2型糖尿病合并NAFLD患者，证实奥贝胆酸除增加胰岛素敏感性外，可改善肝脏炎症和纤维化水平，并有一定减轻体重的作用。但有临床研究表明奥贝胆酸会出现瘙痒和低密度脂蛋白升高的副作用。

目前，用于治疗非酒精性脂肪肝的药物仍有待改进。基于上述两种药物的作用机制，在大量临床调研及动物模型试验的基础上，本发明中将奥贝胆酸和依折麦布联合使用，制备成组合物，既方便了病人给药，同时在降低血清总胆固醇、血清甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇方面存在着明显的协同作用，两类药物组合使用大大降低了每种药物的使用剂量，降低了用药风险，对非酒精性脂肪肝治疗比各有效成分单独用药有明显促进作用。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一或提供一种有用的商业选择。因此，针对现阶段用于预防和治疗非酒精性脂肪肝的药物不足的情况，本发明提供了一种药物组合物及其制备方法和医药用途。

在本发明的一个方面，本发明提供了一种药物组合物，该组合物包含第一组分和第二组分，所述第一组分为选自奥贝胆酸、其可药用盐和其溶剂合物中的至少一种，所述第二组分为选自依折麦布、其可药用盐和其溶剂合物中的至少一种。本发明组合物处方工艺先进，且产品质量稳定，组合物中活性成分间产生协同药效，显著降低了活性成分的用量，减少了副作用，适合长期给药。另一方面，通过组合物形式给药，进一步提高病人的服药顺应性，并且降低生产成本，降低产品售价，减轻患者的经济负担。从而为非酒精性脂肪肝的患者提供一种经济、安全、有效、方便的治疗药物，可产生良好的社会效益和经济效益。