[发明专利]一种高纯度普瑞巴林的制备方法有效
申请号: | 201410791988.8 | 申请日: | 2014-12-19 |
公开(公告)号: | CN104557576B | 公开(公告)日: | 2019-07-19 |
发明(设计)人: | 刘洋;张文灵;王鹏 | 申请(专利权)人: | 浙江华海药业股份有限公司 |
主分类号: | C07C229/08 | 分类号: | C07C229/08;C07C227/42 |
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地址: | 317024 *** | 国省代码: | 浙江;33 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 普瑞巴林 高纯度 制备 工业化大生产 醇类溶剂 杂质效果 纯化水 溶液pH 加酸 晶种 收率 析晶 萃取 | ||
本发明提供一种高纯度普瑞巴林的制备方法,该方法通过加纯化水升温溶清,加酸萃取,复调溶液pH值,加醇类溶剂和晶种,降温析晶等步骤,得到普瑞巴林产品。该技术方法对普瑞巴林的去杂质效果明显,收率高,纯度好,操作方便,无需特殊设备,适合工业化大生产。
技术领域
本发明涉及一种高纯度普瑞巴林的制备方法,特别适用于制备纯度高、异构体少的普瑞巴林产品,属于化学制药领域。
技术背景
普瑞巴林(Pregabalin)是由辉瑞公司研发的新型γ-氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂,化学名称为(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸(如下式),商品名为Lyrica。2004年7月被欧盟批准上市,主要治疗成年患者的部分癫痫发作,2005年6月获美国食品与药品管理局(FDA)批准上市。2006年3月增加适应症,治疗广泛性焦虑障碍和社交性焦虑障碍,2009年又获准治疗脊椎损伤、外伤、多发性硬化症、糖尿病性神经疼痛和带状疱疹神经疼痛。在临床应用方面,普瑞巴林具有剂量低、疗效强、毒副作用少等优点,已成为全球最畅销的药物之一,2013年全球销售额突破45亿美金。
到目前为止,已有大量的文献和专利报道普瑞巴林的制备方法,用这些方法制备的普瑞巴林,虽然能满足欧洲和美国药典的质量标准(S-普瑞巴林内酰胺 ≤ 0.15 %,未知单杂 ≤ 0.10 %,杂质总和 ≤ 1.0 %,R-普瑞巴林 ≤ 0.15 %),但达不到高纯度普瑞巴林的质量要求(S-普瑞巴林内酰胺 ≤ 0.05 %,未知单杂 ≤ 0.05 %,杂质总和 ≤ 0.5 %,R-普瑞巴林 ≤ 0.05 %)。因此,开发高纯度普瑞巴林制备方法已成为提高其质量的关键所在。在这里我们开发了一种高纯度普瑞巴林的制备方法,利用该方法制备的普瑞巴林产品不但收率高、纯度好,而且操作简单,易于商业化大生产。
发明内容
本发明的目的是开发一种特别有效的精制方法,用于高纯度普瑞巴林的制备,适用于工业化大生产。
本发明的目的是通过如下技术方案来实现的:
将待纯化的普瑞巴林粗品加入到水溶液中,升温溶清;然后用酸调节溶液pH值为5.0 ~ 6.0,再用有机溶剂萃取水溶液,萃取后的水相用碱调pH值为6.0 ~ 7.5;然后往此溶液中加入醇类溶液和普瑞巴林晶种,缓慢降温析晶、抽滤、干燥得到高纯度普瑞巴林产品。
该方法所述的普瑞巴林粗品与水溶液的质量比为1:4 ~ 1:20,优选比例为1:8 ~1:12。
上述方法所用的酸为盐酸、硫酸或硝酸,优选盐酸。
所述的有机溶剂为酯或醚类溶剂,酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯或甲酸乙酯,优选乙酸乙酯;醚类溶剂选自乙醚、异丙醚、四氢呋喃、甲基丙基醚或甲基叔丁基醚,优选甲基叔丁基醚;所述有机溶剂用量为水体积用量的5~15%。
所用的碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸氢钾,优选碳酸钠和碳酸钾。
所用的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇,优选异丙醇,所述醇类溶剂用量为水体积用量的20~50%。
普瑞巴林晶种加入量是普瑞巴林粗品质量的1~3%。
所述的析晶温度为-5 ~ 40℃,优选温度为10 ~ 30℃。
选择性干燥温度为30 ~ 80℃,优选的温度为40 ~ 60℃。
本发明提供优选的技术方案如下:
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