[发明专利]一种高纯度普瑞巴林的制备方法

说明书

本发明提供一种高纯度普瑞巴林的制备方法，该方法通过加纯化水升温溶清，加酸萃取，复调溶液pH值，加醇类溶剂和晶种，降温析晶等步骤，得到普瑞巴林产品。该技术方法对普瑞巴林的去杂质效果明显，收率高，纯度好，操作方便，无需特殊设备，适合工业化大生产。

技术领域

本发明涉及一种高纯度普瑞巴林的制备方法，特别适用于制备纯度高、异构体少的普瑞巴林产品，属于化学制药领域。

技术背景

普瑞巴林（Pregabalin）是由辉瑞公司研发的新型γ-氨基丁酸（GABA）受体拮抗剂，化学名称为(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸（如下式），商品名为Lyrica。2004年7月被欧盟批准上市，主要治疗成年患者的部分癫痫发作，2005年6月获美国食品与药品管理局（FDA）批准上市。2006年3月增加适应症，治疗广泛性焦虑障碍和社交性焦虑障碍，2009年又获准治疗脊椎损伤、外伤、多发性硬化症、糖尿病性神经疼痛和带状疱疹神经疼痛。在临床应用方面，普瑞巴林具有剂量低、疗效强、毒副作用少等优点，已成为全球最畅销的药物之一，2013年全球销售额突破45亿美金。

到目前为止，已有大量的文献和专利报道普瑞巴林的制备方法，用这些方法制备的普瑞巴林，虽然能满足欧洲和美国药典的质量标准（S-普瑞巴林内酰胺 ≤ 0.15 %，未知单杂 ≤ 0.10 %，杂质总和 ≤ 1.0 %，R-普瑞巴林 ≤ 0.15 %），但达不到高纯度普瑞巴林的质量要求（S-普瑞巴林内酰胺 ≤ 0.05 %，未知单杂 ≤ 0.05 %，杂质总和 ≤ 0.5 %，R-普瑞巴林 ≤ 0.05 %）。因此，开发高纯度普瑞巴林制备方法已成为提高其质量的关键所在。在这里我们开发了一种高纯度普瑞巴林的制备方法，利用该方法制备的普瑞巴林产品不但收率高、纯度好，而且操作简单，易于商业化大生产。

发明内容

本发明的目的是开发一种特别有效的精制方法，用于高纯度普瑞巴林的制备，适用于工业化大生产。

本发明的目的是通过如下技术方案来实现的：

将待纯化的普瑞巴林粗品加入到水溶液中，升温溶清；然后用酸调节溶液pH值为5.0 ~ 6.0，再用有机溶剂萃取水溶液，萃取后的水相用碱调pH值为6.0 ~ 7.5；然后往此溶液中加入醇类溶液和普瑞巴林晶种，缓慢降温析晶、抽滤、干燥得到高纯度普瑞巴林产品。

该方法所述的普瑞巴林粗品与水溶液的质量比为1:4 ~ 1:20，优选比例为1:8 ~1:12。

上述方法所用的酸为盐酸、硫酸或硝酸，优选盐酸。

所述的有机溶剂为酯或醚类溶剂，酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯或甲酸乙酯，优选乙酸乙酯；醚类溶剂选自乙醚、异丙醚、四氢呋喃、甲基丙基醚或甲基叔丁基醚，优选甲基叔丁基醚；所述有机溶剂用量为水体积用量的5~15%。

所用的碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸氢钾，优选碳酸钠和碳酸钾。

所用的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇，优选异丙醇，所述醇类溶剂用量为水体积用量的20~50%。

普瑞巴林晶种加入量是普瑞巴林粗品质量的1~3%。

所述的析晶温度为-5 ~ 40℃，优选温度为10 ~ 30℃。

选择性干燥温度为30 ~ 80℃，优选的温度为40 ~ 60℃。

本发明提供优选的技术方案如下：