[发明专利]一种用于治疗2型糖尿病的复方制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种用于治疗2型糖尿病的复方制剂及其制备方法，本发明同时提供了一种质量安全、稳定性好的用于治疗2型糖尿病的复方制剂。

背景技术

根据国际糖尿病联盟统计，在2000年全球有糖尿病患者1.51亿，而目前全球有糖尿病患者2.85亿，按目前速度增长的话，估计到2030年全球将有近5亿人患糖尿病，其中2型糖尿病患者占90%以上。糖尿病的慢性血管并发症对患者的生命和生活质量威胁极大，给家庭以及患者个人带来沉重的经济负担。

伊格列净（Ipragliflozin）由日本安斯泰来（Astellas）与日本寿制药公司（Kotobuki Pharma）通过共同开发于2014年1月获日本卫生劳动福利部（MHLW）批准，用于2型糖尿病患者的治疗。该药是日本获批用于2型糖尿病治疗的首个SGLT2抑制剂。钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）有两种亚型即SGLT1和SGLT2，分别分布于小肠粘膜和肾小管，能够将葡萄糖转运进血液。伊格列净能抑制SLCT2，使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度。

盐酸二甲双胍(Metformin hydrochloride) 属双胍类口服降糖药，可增强机体对胰岛素的敏感性， 加强外周组织对葡萄糖的摄取， 抑制肝脏糖异生， 减少肝葡萄糖输出 ，减少肠道葡萄糖吸收。适用于2型糖尿病经单纯控制饮食无效者或磺脲类治疗失败者。

CN103596574A中公开了一种在精神安定剂治疗的患者中治疗代谢障碍的SGLT2抑制剂的组合、组合物、方法以及用途。WO2004/080990、WO2005/012326、WO2007/114475刚开了伊格列净化合物及其合成方法。

由于伊格列净为一难溶于水的药物，药物的吸收主要取决于药物的溶出度，现有的伊格列净制剂存在质量不稳定、溶出度不高、对粒径有要求等缺陷。本发明人通过开发处方生产工艺，经过反复试验论证，从而得出溶出度高、稳定性强的药物制剂，符合现阶段企业规模化生产需求。

发明内容

本发明旨在提供一种溶出度高、质量稳定的用于治疗2型糖尿病的复方制剂及其制备方法。

本发明制备的用于治疗2型糖尿病的复方制剂是由活性成分以及填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等药用辅料组成。

上述用于治疗2型糖尿病的复方制剂通过原辅料处理、制软材、制粒、干燥、整粒、总混、压片或胶囊充填等过程制得。

上述活性成分为伊格列净（Ipragliflozin）或其药学可接受的盐、溶剂合物以及盐酸二甲双胍（Metformin hydrochloride）。

上述活性成分伊格列净（Ipragliflozin）的药学可接受的盐是其钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锂盐、以及盐酸、氢溴酸、氢碘酸等无机酸盐，琥珀酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、苯磺酸等有机酸盐，天冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸等酸性氨基酸盐；所述溶剂合物为水合物、醇合物、乙醇合物。

上述复方制剂的规格为：伊格列净25mg、50mg或100mg与盐酸二甲双胍0.25g、0.50g、0.85g或1.0g两者中的任意组合。

上述用于治疗2型糖尿病的复方制剂按重量百分比由以下成分组成：活性成分 30%～80% 、填充剂10%~60%、粘合剂1%~5%、崩解剂3%~10%、润滑剂0.2%～2.0%、薄膜包衣预混剂（胃溶型）适量。

上述填充剂为淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、微晶纤维素中的一种或两种以上的混合物，优选甘露醇与微晶纤维素的混合物；粘合剂为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮的水溶液或乙醇溶液以及淀粉浆等中的一种或两种以上的混合物，崩解剂为干淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或两种以上的混合物，优选交联聚维酮；润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌、微粉硅胶、滑石粉中的一种或两种以上的混合物，优选硬脂酸镁。

制备上述用于治疗2型糖尿病的复方制剂包含以下步骤：

①原辅料处理：原料（活性成分）用80目以上筛网过筛，填充剂、崩解剂用60目以上筛网过筛；

②称取处方量粘合剂加入到适量溶剂中，搅拌至全溶；

③按处方量称取原料、填充剂以及适量的崩解剂的按等量递增法混合均匀，加入粘合剂适量，制成软材；

④制湿粒：取上述软材制粒；

⑤干燥：将湿颗粒干燥；

⑥整粒：将干燥颗粒整粒；