[发明专利]水飞蓟宾迷迭香酸酯及其制备方法和用途

权利要求书

1.式(I)所示的水飞蓟宾迷迭香酸酯或其药用盐或溶剂化物：

其中，式(I)所示的水飞蓟宾迷迭香酸酯在立体化学方面处于以下三种形式之一：10、11位的碳原子同时为R构型或同时为S构型，或是二者的混合物。

2.权利要求1中所述的水飞蓟宾迷迭香酸酯的制备方法，包括将迷迭香酸和水飞蓟宾经过酯化反应得到式(I)化合物：

其中，酯化缩合剂为HOBt-EDCl；溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜；迷迭香酸与水飞蓟宾的摩尔比为1:1至1:2；迷迭香酸、HOBt、EDCl三者的摩尔比为1:(1-1.5):(1-1.5)；所用碱为三乙胺，迷迭香酸与三乙胺的摩尔比为1:1.5至1:5；反应温度为室温至回流；反应时间24-48小时。

3.权利要求2所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

氮气保护下，向干燥的反应瓶中加入迷迭香酸、水飞蓟宾、EDCl和HOBt，用无水N,N-二甲基甲酰胺溶解，缓慢滴加三乙胺，室温搅拌24-48小时，停止反应后，将反应液倾入冰水中，析出大量固体，固体抽滤干燥后经硅胶柱层析纯化得到水飞蓟宾迷迭香酸酯(I)，

其中，迷迭香酸与水飞蓟宾的摩尔比为1:1至1:2；

其中，迷迭香酸、HOBt、EDCl三者的摩尔比为1:(1-1.5):(1-1.5)；

其中，迷迭香酸与三乙胺的摩尔比为1:1.5至1:5。

4.权利要求2所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

氮气保护下，向干燥的反应瓶中加入2.77mmol迷迭香酸、3.33mmol水飞蓟宾、3.6mmol EDCl和3.6mmol HOBt，用无水N,N-二甲基甲酰胺溶解，缓慢滴加6.9mmol三乙胺，室温搅拌48小时，停止反应后，将反应液倾入冰水中，析出大量固体，固体抽滤干燥后经硅胶柱层析纯化得到水飞蓟宾迷迭香酸酯(I)。

5.权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述硅胶柱层析过程中所用的洗脱剂为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，二者的体积比为＝50/1～10/1，优选为20/1。

6.权利要求1中所述的水飞蓟宾迷迭香酸酯或其药用盐或溶剂化物在制备用于治疗和/或预防肝脏损伤及肝纤维化类疾病的药物中的应用。

7.权利要求6所述的应用，其特征在于，是通过改善血清ALT、AST水平而实现的，或者是通过抑制肝星状细胞HSC-T6而实现的，或者是通过抑制TGF-β1引起的细胞活化而实现的。

8.如权利要求6所述的应用，所述药物处于片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、口服液或软膏剂的形式，并且所述药物是控释剂型或缓释剂型。

9.一种药物制剂，所述药物制剂包含权利要求1中所述的水飞蓟宾迷迭香酸酯或其药用盐或溶剂化物作为活性成分，同时含有药学上可接受的载体或赋形剂。

10.如权利要求9所述的药物制剂，所述药物制剂处于片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、口服液或软膏剂的形式，并且所述药物是控释剂型或缓释剂型。