[发明专利]水飞蓟宾迷迭香酸酯及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及水飞蓟宾迷迭香酸酯及其制备方法和用途。本发明的化合物具有保护肝细胞的作用，可以作为治疗肝脏损伤及肝纤维化类疾病的药物。

背景技术

肝纤维化是大多数慢性肝病所共有的病理特征，也是慢性肝炎、肝硬化等进一步发展、恶化的重要中间环节。在国外、尤其是欧美国家，引起肝纤维化的病因以酒精中毒占多数，约50％～80％；在中国，导致肝纤维化的主要原因是感染肝炎病毒。我国是乙型肝炎病毒(HBV)感染的高流行区，约7.5亿人感染过HBV，慢性HBV携带者约1.2亿人。丙型肝炎病毒感染者更易引起慢性化，而慢性HCV感染者有20％～25％发展为肝纤维化、肝硬化。近年来的研究证实，肝纤维化在未进入肝硬化之前尚有逆转可能，这为肝纤维化的有效治疗带来新的希望。目前临床中肝纤维化患者数量的不断增加及病情的发展迫切需要一批安全有效、质量可控的药物。

天然产物一直是创新药物和先导化合物的重要源泉。本发明利用前药原理，针对临床治疗肝纤维化疗效较好、但存在生物利用度低等问题的天然产物水飞蓟宾进行结构改造，以化学方法将其与同样具有抗氧化、肝脏保护作用的天然产物迷迭香酸缩合形成新化合物水飞蓟宾迷迭香酸酯衍生物(Silb-RosA)，以期提高其生物利用度及生物活性。

水飞蓟宾(Silybin)是由菊科植物水飞蓟果实中分离提取的有效成分，在治疗肝脏疾病领域已有多年的研究及临床实验的结果。由于其疗效明确，安全性高，使其各种制剂多用于肝病的治疗。其主要通过减少巨噬细胞释放促纤维化因子，抑制贮脂细胞增殖和胶原合成，抑制了肝星状细胞激活等机制而起到抗纤维化作用。其单用或与其他护肝药物联用治疗各种肝病，在降酶、保肝、防治肝纤维化等方面均取得一定疗效。但由于水飞蓟宾不溶于水和油脂，生物利用度低，吸收不稳定，从而影响临床疗效。

迷迭香酸(Rosmarinic Acid)是一种在自然界广泛分布的多酚羟基化合物，具有抗氧化、抗菌、抗病毒、免疫调节等药理作用。近年的研究发现，迷迭香酸对肝脏的保护作用主要通过以下作用实现：抑制肝星状细胞增殖，降低TNF-α诱导的α-平滑肌肌动蛋白、TGF-β、CTGF表达，抑制肝线粒体肿胀，提高膜流动性，降低丙二醛含量，增强琥珀酸脱氢酶活性等。其对四氯化碳诱导的小鼠急性肝损伤有显著的保护作用，并能减轻肝纤维化模型大鼠的肝纤维化程度和肝组织病理形态学改变。

与水飞蓟宾相比，水飞蓟宾和迷迭香酸经化学合成方法缩合得到的新化合物水飞蓟宾迷迭香酸酯(Silb-RosA)水溶性明显增加，其生物利用度得以提高。初步研究显示，水飞蓟宾迷迭香酸酯在体内迅速分解为水飞蓟宾和迷迭香酸，使其可以从各自不同靶点发挥肝脏保护作用；并且其药效活性明显优于同等摩尔浓度的水飞蓟宾或迷迭香酸。

综上所述，本发明设计的水飞蓟宾迷迭香酸酯衍生物作为一种前药分子，在生物利用度、疗效、多靶点作用机制及安全性等方面有诸多优势，作为保肝及抗肝纤维化1.1类新药具有较好的开发价值和广阔的应用前景。

发明内容

本发明的一个目的是提供式(I)所示的水飞蓟宾迷迭香酸酯或其药用盐或溶剂化物：

其中，式(I)所示的水飞蓟宾迷迭香酸酯在立体化学方面处于以下三种形式之一：10、11位的碳原子同时为R构型或同时为S构型，或是二者的混合物。

本发明的另一目的是提供式(I)所示的水飞蓟宾迷迭香酸酯的制备方法。

其中，酯化缩合剂为HOBt-EDCl；溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜；迷迭香酸与水飞蓟宾的摩尔比为1:1至1:2；迷迭香酸、HOBt、EDCl三者的摩尔比为1:(1-1.5):(1-1.5)；所用碱为三乙胺，迷迭香酸与三乙胺的摩尔比为1:1.5至1:5；反应温度为室温至回流；反应时间24-48小时。

上述英文缩写所对应的中文名称为：

其中，HOBt：羟基苯并三唑。

其中，EDCl：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐。

其中，TEA：三乙胺。

优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：

氮气保护下，向干燥的反应瓶中加入迷迭香酸、水飞蓟宾、EDCl和HOBt，用无水N,N-二甲基甲酰胺溶解，缓慢滴加三乙胺，室温搅拌24-48小时，停止反应后，将反应液倾入冰水中，析出大量固体，固体抽滤干燥后经硅胶柱层析纯化得到水飞蓟宾迷迭香酸酯(I)。

其中，迷迭香酸与水飞蓟宾的摩尔比为1:1至1:2；