[发明专利]一种注射用头孢唑肟钠脂质体组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及到了一种注射用头孢唑肟钠脂质体组合物及其制备方法。

技术背景

头孢唑肟钠，化学名称为：[6R-[6a，7b(Z)]]-7[[2，3-二氢-2-亚氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐，分子式C₁₃H₁₂N₅NaO₅S₂，分子量405.38。

头孢唑肟钠属第三代头孢菌素，具广谱抗菌作用，对多种革兰阳性菌和革兰阴性菌产生的广谱内酰胺酶(包括青霉素酶和头孢菌素酶)稳定，对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌有强大抗菌作用，铜绿假单胞菌等假单胞菌属和不动杆菌属对本品敏感性差。头孢唑肟钠对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的作用较第一、第二代头孢菌素为差，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和肠球菌属对本品耐药，各种链球菌对本品均高度敏感。消化球菌、消化链球菌和部分拟杆菌属等厌氧菌对本品多呈敏感，艰难梭菌对本品耐药。头孢唑肟钠作用机制为通过抑制细菌细胞壁粘肽的生物合成而达到杀菌作用，适用于敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致脑膜炎和单纯性淋病。

中国专利申请CN201010125855.9公开了一种头孢唑肟钠脂质体注射剂，包含以下的组分：头孢唑肟钠、缓冲盐体系、脂质体基质、冻干赋形剂、抗氧化剂，其特征在于其中所述的缓冲盐体系是由5％mg/ml磷酸二氢钠和15％mg/ml磷酸氢二钠组成的磷酸盐溶液，缓冲盐体系的pH值为6.5～8.0，所述的脂质体基质为磷脂∶胆固醇质量比为1∶1的混合物。该头孢唑肟钠脂质体注射剂按以下方法制得：1)把磷酸二氢钠和磷酸氢二钠溶解在注射用水中，配成磷酸盐缓冲液，用pH值调节剂调节pH值为6.5～8.0；2)把磷脂和胆固醇在有机溶剂中熔融，加入pH值为6.5～8.0的磷酸盐缓冲液，搅拌混合均匀，待有机溶剂挥发完全，转移至组织捣碎器中高速搅拌10～30min，过滤，灭菌；3)向步骤2)所得物料中加入头孢唑肟钠、冻干赋形剂和抗氧化剂后进行乳匀研磨，过滤，灌装于西林瓶中，进行冻干，获得了头孢唑肟钠脂质体冻干制剂成品。

该头孢唑肟钠脂质体具有较高的包封率，可达到92％，平均粒径为94nm，但经本发明人研究发现该头孢唑肟钠脂质体的渗漏率也高，也不稳定。

中国专利申请CN201010125855.9的对比例也公开了一种孢头孢唑肟钠脂质体注射剂，由头孢唑肟钠5g、卵磷脂23g、胆固醇7g、枸橼酸8g、枸橼酸钠15g、山梨醇18g、维生素E7g、乙醚200ml组成。该脂质体采用枸橼酸钠缓冲液，脂质体包封率低，仅为55％，在电镜下观察，排列杂乱无章，在12小时后放在显微镜下观察，有结晶物质析出。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高包裹率、低渗漏率的注射用头孢唑肟钠脂质体组合物。该脂质体组合物具有包封率高、渗漏率低，且稳定性高、性状规则，粒径小，分布集中等优势。

本发明提供的一种注射用头孢唑肟钠脂质体,包括以下重量份的组分：头孢唑肟钠1～3份、大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂的混合磷脂2～6份、胆固醇1～3份和甘露醇2～4份，以及pH值为6.5～7.5的柠檬酸盐缓冲液适量，其中，大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂的重量比为1～2：1，优选为1：1。

上述本发明的注射用头孢唑肟钠脂质体，进一步包括抗氧剂,所述抗氧剂选自维生素E、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠中的一种或两种以上，优选维生素E和亚硫酸钠。

上述本发明的注射用头孢唑肟钠脂质体，优选地，其中，混合磷脂的总量与胆固醇的重量比为1.5～2：1。

优选的，本发明的一种注射用头孢唑肟钠脂质体，包括以下重量份的组分：头孢唑肟钠1份、大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂的混合磷脂2份、胆固醇1份和甘露醇2份，以及pH值为6.5～7.5的柠檬酸盐缓冲液适量。

上述本发明的注射用头孢唑肟钠脂质体，所述柠檬酸盐缓冲液适量是指柠檬酸盐缓冲液的用量足以使冻干前溶液的pH值为6.5～7.5。

上述本发明的注射用头孢唑肟钠脂质体，进一步包括抗氧剂,所述抗氧剂选自维生素E、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠中的一种或两种以上，优选维生素E和亚硫酸钠，用量为常规用量。

上述本发明的注射用头孢唑肟钠脂质体，按以下方法制备，该方法包括以下步骤：