[发明专利]盐酸优克那非的多晶型物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及磷酸二酯酶5抑制剂盐酸优克那非的多晶型物及其制备方法。

背景技术

勃起功能障碍(Erectile dysfunction，ED)是指持续不能达到和(或)维持充分勃起以获得满意的性生活。ED根据病因不同可分为心因性、器质性和混合性三大类，其与年龄密切相关但并不是老龄化过程中不可避免的疾病。ED的原发危险因素包括：高血压、高血脂、糖尿病、冠脉和外周血管疾病、盆腔器官或脊髓损伤或手术。据统计目前全球范围内约1.5亿男性患有不同程度ED，到2025年该患病人数将会增加一倍。ED的治疗选择方案较多，如口服药物磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂、多巴胺能活化剂、a受体阻断剂、阴茎海绵体内注射疗法、真空负压装置治疗、阴茎假体治疗等。其中选择性磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂是研究最为成熟的ED治疗药物，也是临床治疗ED的一线药物。如今已批准上市的该类药物有五种分别为西地那非(Sildenafil)、他达拉非(Tadalafil)、伐地那非(Vardenafil)、乌地那非(Udenafil)和米罗那非(Mirodenafil)。

2004年的中国专利CN03142399.X公开了一系列吡咯并嘧啶酮结构的化合物及其用于治疗包括人在内的动物性功能障碍、特别是雄性阴茎勃起障碍以及PDE5功能相关疾病的药物用途；其中，化合物1-HCl，即2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3,7-二氢吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮单盐酸盐已作为CN03142399.X实施例1的特征化合物被公开命名为盐酸优克那非。该专利仅对该化合物制备方法进行了详细的描述，但是对其化合物晶型的研究没有涉及。

药用化合物的形态是重要的，它涉及到合适剂量形式的研究，因为在进行临床和稳定性研究中如果化合物的形态不能保持恒定，那么应用和测定的准确剂量一批与另一批就无从比较。一旦药用化合物作为产品应用，那么了解在各个剂型中应用的化合物的晶型是重要的，以便保证生产过程应用相同形态的药物，以及在各个剂型中含有相同剂量的药物。自然界中的固体物质可处于稳定态、亚稳定态、不稳定态三种状态，晶型物质亦如此。化合物不同晶型状态会随着环境条件变化(如：温度、湿度、光照、压力等)会发生转变，由于药用晶型物质的稳定性会影响到药品的临床有效性与安全性，故需要对晶型物质状态的稳定性研究。稳定或亚稳定(有条件的稳定)的晶型物质具有成药性，不稳定晶型物质不具有成药性，因此使用稳定优势的药物晶型物质状态作为药物原料及其制剂晶型，以保证药品临床有效性、安全性与质量可控性是非常有必要的。

发明内容

本发明提供了一种稳定的盐酸优克那非多晶型物，克服了现有技术存在的上述缺陷。

本发明的目的是提供一种稳定的盐酸优克那非多晶型物。

本发明的另一个目的是提供上述稳定的盐酸优克那非多晶型物的制备方法。

本发明的第三个目的是提供包含上述稳定的盐酸优克那非多晶型物的药物组合物。

本发明的第四个目的是提供上述稳定的盐酸优克那非多晶型物的用途。

具体地说，本发明提供了一种盐酸优克那非A型的多晶型物，该多晶型物的X-射线粉末衍射图包括在选自以下3个或更多个的2θ值处的衍射峰：8.4°±0.2°，11.3°±0.2°，13.9°±0.2°，14.2°±0.2°，14.7°±0.2°，16.8°±0.2°，17.1°±0.2°，19.7°±0.2°，21.0°±0.2°，21.7°±0.2°，22.4°±0.2°，23.3°±0.2°，23.8°±0.2°，26.8°±0.2°，27.5°±0.2°，28.0°±0.2°；更优选地，包含8.4°±0.2°，11.3°±0.2°，13.9°±0.2°，14.2°±0.2°，14.7°±0.2°，16.8°±0.2°，17.1°±0.2°，19.7°±0.2°，21.0°±0.2°，21.7°±0.2°，22.4°±0.2°，23.3°±0.2°，23.8°±0.2°，26.8°±0.2°，27.5°±0.2°，28.0°±0.2°；特别优选地，该多晶型物的X-射线粉末衍射图基本上与图1中所示的一致。

在本发明的一种实施方案中，本发明提供的盐酸优克那非A型的多晶型物，其差示扫描量热法分析图分别在34-133℃和231-250℃有吸热峰，更优选地，分别在86.4℃和237.9℃有吸热峰，特别优选地，基本上与图2中所示的一致。

本发明提供的盐酸优克那非A型的多晶型物，其晶胞参数如下：