[发明专利]用于抗病毒的十氢萘衍生物

说明书

本申请是2013年4月16日提交的中国专利申请号201310130788.3的分案申请。其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明属医药技术领域，涉及一种可用于用于抗病毒的十氢萘衍生物。

背景技术

穿心莲为爵床科植物穿心莲(Andrographispaniculata(Burm.F.)Nees)的干燥地上部分，秋初茎叶茂盛时采割，晒干。穿心莲又名春莲秋柳，一见喜，榄核莲、苦胆草、金香草、金耳钩、印度草，苦草等。有清热解毒、消炎、消肿止痛作用。主治细菌性痢疾、尿路感染、急性扁桃体炎、肠炎、咽喉炎、肺炎和流行性感冒等，外用可治疗疮疖肿毒、外伤感染等。主产于广东、福建等省，华中、华北、西北等地也有引种。该品种己收载于中华人民共和国2010版药典一部。

已知穿心莲中包含以下化学组成：具有典型十氢萘结构的穿心莲内酯(又名穿心莲乙素，Andrographolide)、脱氧穿心莲内酯(又名穿心莲甲素，deoxyandrographolide)、新穿心莲内酯(又名穿心莲丙素，Neoandrographolide)、脱水穿心莲内酯(又名穿心莲丁素，deoxydidehydroandrographolide)。此外人们还将这些化合物经结构改造制备成它们的衍生物，例如：

穿心莲内酯—(脱羟、脱氢)—>脱水穿心莲内酯—(双琥珀酸酯化)—>脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯—(进一步形成碱金属盐)—>穿琥宁(半K盐)或炎琥宁(K-Na盐)等，它们的化学结构区别如下：

以穿心莲内酯(Andrographolide)及其衍生物例如穿琥宁或炎琥宁为代表药物具有清热解毒、凉血消肿等功能。是治疗上呼吸道感染、急性菌痢、病毒性感冒等常用穿心莲制剂的主要有效成分。20世纪70年代初，国内开始将穿心莲的茎叶或全草提取后，制成了穿心莲片等普通口服制剂。普通制剂对细菌、病毒虽然县有一定的抑制作用，但因其主要有效成分不溶于水而威力不足。

由于穿心莲内酯是从穿心莲中提取的有效成分，单体纯度高，产品质量和药理作用较穿心莲更具有优势。目前SFDA己批准生产穿心莲内酯片剂、胶囊、软胶囊、滴丸等口服剂型。其缺点是穿心莲内酯为二萜类内酯化合物，难溶于水，通常仅能口服给药。针对临床上病毒感染急症的需求，将其结构中引入不同的亲水基团，增强其水溶性制备成注射剂，提高疗效。在我国，自七十年代开始对穿心莲内酯水溶性衍生物进行研究，开发了一系列注射剂，其中最主要产品为穿琥宁和炎琥宁。

穿琥宁是穿心莲内酯经酯化、脱水、成盐而制成的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐；炎琥宁则是由穿琥宁与氢氧化钠或碳酸(氢)钠的反应而得的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钠钾盐，或者由脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与碳酸(氢)钾和碳酸(氢)钠共同反应而得；临床上广泛用于治疗高热、呼吸道感染、儿童秋季腹泻、流行性腮腺炎等病毒性疾病，为中医院急诊科(室)必备纯中药制剂之一，打破了中药只能用来治疗慢性病的传统说法。

目前炎琥宁己广泛应用于临床，与此同时其不良反应时有发生。据国家药品不良反应监测中心近几年通报，有关穿琥宁或炎琥宁注射剂的主要不良反应为过敏性反应和血小板减少。具体分析不良反应产生的主原因有(1)个体差异(过敏性体质)造成；(2)穿心莲内酯稳定性差，容易发生内酯的水解、开环、异构化以及不饱和键的氧化。(3)初始原料(穿心莲内酯)的纯度不高，主要杂质为高分子植物蛋白、穿心莲内酯水解、氧化产物以及色素等，文献报道用活性炭脱色、用分子截流量5000的超滤膜进行超滤后可将小鼠单次静脉给药的LD50从757mg/kg提高到910mg/kg；(4)穿心莲内酯在酯化、脱水的过程中因生产工艺不稳定而造成产品质量不稳定。综上所述，虽然中药注射剂这一特性决定了穿琥宁或炎琥宁等品种或多或少的不良反应是不可避免，但提高产品质量纯度即可大幅度提高产品临床安全性也是一个不争的事实。

因此，本领域技术人员期待有新的方法为临床提供良好性能的具有典型十氢萘结构的穿心莲内酯衍生物例如穿琥宁、炎琥宁等。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的具有典型十氢萘结构的穿心莲内酯衍生物例如穿琥宁、炎琥宁等，其特别是可以作为配制药物制剂的原料药物使用。本发明是通过以下方式实现的。

本发明第一方面提供了一种原料药物，其中包括作为活性成分的以下式I化合物：

其中R1和R2各自独立地选自氢、钾、或钠。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的原料药物，其中所述式I化合物选自下列式Ia至式If的化合物：