[发明专利]一种制备取代的胺甲基三氟硼酸钾的方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学合成技术领域，具体的说是一种制备取代的胺甲基三氟硼酸钾的方法。

背景技术

很多药物分子具有胺甲基结构(H₂NCH₂-),但是要在有机小分子结构上构建胺甲基基团却是颇费功夫，一般的方法是将叠氮化物加氢还原，或是通过几步官能团转化，最终生成胺甲基。不过这些方法都是间接合成胺甲基，要么反应条件苛刻，要么通过几步反应，产物的收率低，很难实现放大合成具有胺甲基的小分子。因此，有必要研发一种直接合成胺甲基的有机化工试剂。本发明创新之处在于制备了两个胺甲基硼酸试剂(BocNHCH₂BF₃K和CbzNHCH₂BF₃K)，它们都是白色固体，在室温和空气条件下，都很稳定，便于储存和运输。这两个硼酸衍生物试剂已广泛运用在药物合成上制备一些具有胺甲基结构的有机小分子。

发明内容

本发明弥补了合成胺甲基基团的这一缺憾，提供了一类取代的胺甲基三氟硼酸钾的制备方法，其性质稳定，容易实现商业化产品。其制备路线如下：

本发明所述的一种制备取代的胺甲基三氟硼酸钾的方法，所采用的技术方案是：

一、通过以二碘甲烷和异丙基片呐醇硼酸酯为起始原料，在四氢呋喃溶液中，低温下，与丁基锂反应，通入干燥的氯化氢气体至PH＝6-7，加入正己烷，析出固体，过滤，蒸馏出溶剂，得到粗产品，再减压蒸馏生成碘甲基片呐醇硼酸酯；

二、在低温下，六甲基硅胺与丁基锂反应生成六甲基硅胺基锂，再与碘甲基片呐醇硼酸酯反应，生成六甲基硅胺甲基片呐醇硼酸酯；

三、六甲基硅胺甲基片呐醇硼酸酯与无水甲醇在低温下反应，生成不稳定的胺甲基片呐醇硼酸酯，无需分离，与叔丁基碳酸酐在室温下反应，加入饱和的KHF₂溶液，生成叔丁基碳酰胺甲基三氟硼酸钾(BocNHCH₂BF₃K)，胺甲基片呐醇硼酸酯与CbzOSU反应，加入饱和的KHF₂溶液，生成苄碳酰胺甲基三氟硼酸钾(CbzNHCH₂BF₃K)。

所述步骤一中，低温为-78℃；反应时间为12小时。

所述步骤二中，低温为-40℃；反应时间为12小时。

所述步骤三中，低温为0℃；反应时间为12小时。

所述步骤一中，原料异丙基片呐醇硼酸酯与二碘甲烷和丁基锂的摩尔比为1:1.1:1.2。

所述步骤二中，原料碘甲基片呐醇硼酸酯与六甲基硅胺和丁基锂的摩尔比为1:1:1.1。

所述步骤三中，原料六甲基硅胺甲基片呐醇硼酸酯与甲醇，叔丁基碳酸酐或CbzOSU和KHF₂的摩尔比分别为1:2.5:1.2:4。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的其中一个实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

一、碘甲基片呐醇硼酸酯的制备：

在12L反应瓶中，加入883.63g二碘甲烷(3.30mol)和558g异丙基片呐醇硼酸酯(3.0mol),再加入5L四氢呋喃，冷至-78℃,缓慢滴加1385mL丁基锂(3.60mol,2.6N in hexanes),加毕，在-78℃反应2小时，升至室温，反应10小时，通入干燥的氯化氢气体至PH＝6-7，加入正己烷，析出固体，过滤，蒸馏出溶剂，得到粗产品，再减压蒸馏生成碘甲基片呐醇硼酸酯677g,产率84％，1H NMR(CDCl₃)：1.16ppm,单峰(12H)；1.96ppm,单峰(2H)；13CNMR(CDCl₃)：24.52ppm,83.91ppm。

二、六甲基硅胺甲基片呐醇硼酸酯的制备：