[发明专利]加兰他敏和力克拉敏的不对称合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种复杂结构天然产物的合成，具体涉及药物加兰他敏和天然产物力克拉敏的催化不对称合成。

背景技术

加兰他敏，英文名为Galanthamine，化学名为{(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-六氢-3-3-甲氧基-11-甲基-苯并呋喃-[3a,3,2-ef]-[2]并氮杂卓-6-醇}，分子式：C₁₇H₂₁NO₃。力克拉敏是加兰他敏的加氢产物。加兰他敏和力克拉敏都是从石蒜科植物雪花莲、石蒜和近缘植物中分离得到的然活性生物碱。

天然的加兰他敏(Galanthamine)和力克拉敏(Lycoramine)分子结构和构型如下所示：

药理研究显示，加兰他敏一方面具有强效的可逆性乙酰胆碱酯酶(aeetylcholinesterase，AChE)抑制活性，另一方面又具有神经元烟碱受体构象调节作用，因而较其他胆碱酯酶抑制剂如他克林(tacrine)等具有更好的疗效及安全性，应用前景广阔。目前可用于重症肌无力、进行性肌营养不良、脊髓灰质炎后遗症、儿童脑型麻痹、因神经系统疾患所致感觉或运动障碍、多发性神经炎等。加兰他敏已在英国、爱尔兰、美国、中国等多个国家和地区上市。力克拉敏具有相似的弱的胆碱酯酶抑制剂作用，但毒性也较弱。

此外由于加兰他敏具有可逆性和选择性的胆碱酯酶抑制作用，可穿透血-脑脊液屏障，能改善学习记忆和认知功能，且作用时间长，毒性小，临床可用来治疗老年痴呆症的记忆障碍，即阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)，并获得很好疗效。

天然加兰他敏和力克拉敏主要源于石蒜科植物，由于资源有限，加兰他敏含量仅为万分之一左右，且提取工艺复杂，故加兰他敏的价格一直居高不下。因此，许多研究人员致力于加兰他敏的全合成研究，以期降低成本，得到光学纯的加兰他敏。

从1962年Barton和Kirby首次完成了加兰他敏的全合成(D.H.R.Barton,G.W.Kirby,J.Chem.Soc.C 1962,806.)后，大量加兰他敏的合成被报道，但主要都是消旋合成。加兰他敏和力克拉敏具有一个手型全碳原子，而手型季碳的构建向来都是合成中的难点，因此实现加兰他敏和力克拉敏的催化不对称合成在有机合成中是极具挑战性和有意义的。Trost组(a)B.M.Trost,F.D.Toste,J.Am.Chem.Soc.2000,122,11262；b)B.M.Trost,W.Tang,Angew.Chem.2002,114,2919；Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,2795；c)B.M.Trost,W.Tang,F.D.Toste,J.Am.Chem.Soc.2005,127,14785.)首次通过钯催化的不对称烯丙基化实现加兰他敏的催化不对称合成。2011年，樊春安小组(P.Chen,X.Bao,L.-F.Zhang,M.Ding,X.-J.Han,J.Li,G.-B.Zhang,Y.-Q.Tu,C.-A.Fan,Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,8186.)通过有机催化的不对称迈克尔加成反应为关键反应完成了(-)-加兰他敏的全合成，此发明已经申请中国专利(CN 20110059950.8)。2012年，周其林和谢建华等人(J.-Q.Chen,J.-H.Xie,D.-H.Bao,S.Liu,Q.-L.Zhou,Org.Lett.2012,14,2714.)利用铑催化的不对称氢化为关键反应也完成了(-)-加兰他敏的全合成，此发明也已申请中国专利(CN 201110418039.1)。

樊春安等报道的专利为12步反应，而周其林等报道的专利虽然是10步反应，但起始原料就需要很多步才能得到，所以其实际路线并不短。众所周知，不对称催化的催化剂价格昂贵，催化反应越在后期实现，整体成本越低，两篇专利报道的方法中将不对称催化反应在合成的前期进行，欠缺经济性。

因此，需要发明更为经济，步骤更短的合成光学纯的加兰他敏和力克拉敏的方法。

发明内容

本发明提供了一种合成路线更短、效率更高的加兰他敏和力克拉敏的催化不对称合成方法。

为达上述目的，本发明一种加兰他敏和力克拉敏的不对称合成方法，采用如下合成路线：

步骤一：将化合物1和2溶于甲醇中，加入NaBH₄得到还原氨化产物，再在三乙胺和(Boc)₂O作用下得到N保护的化合物3；