[发明专利]一种医用超高场核磁造影剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医用造影剂技术领域，具体涉及一种超高场核磁造影剂及其制备方法和应用。

背景技术

磁共振成像(MRI)是借助计算机技术和图像重建方法进行成像的一种影像手段，对软组织具有较高的分辨率，已在临床中大规模使用。然而，MRI的灵敏度较低，对微小的病灶不能有效诊断，限制了其临床进一步应用。鉴于此，研究人员开发出多种MRI造影剂以提高成像的造影效果，获得病灶部位的详细信息。目前临床核磁仪器以1.5T/3.0T为主，过去的十年，3.0T大规模替代了1.5T，大幅提高了成像质量及信噪比。与此同时，7.0T已被美国FDA批准为“无明显危害”且已被广泛用于动物及临床病人的研究。7.0T磁共振进一步提高了信噪比，优化成像质量，为临床及科研带来了新的机遇。然而，临床常用的T₁钆剂，造影效果最优值在1.0T以下，在3.0T下，其造影效果也只是最优值的三分之一，不适合做超高场核磁造影剂；另一类T₂造影剂氧化铁，在1.5T左右就达到磁化饱和，同样不利于超高场核磁造影。因此，寻找、制备新型的造影剂，在超高场下产生优良的造影效果，以满足临床需要，已成为当前亟需解决的难题之一。

对于MRI，大多数镧系离子如Dy³⁺，Ho³⁺，Tm³⁺和Yb³⁺等，具有比较短的电子横向弛豫时间，主要影响T₂。由于顺磁性，不会扭曲正常组织的磁场，因此没有磁伪影。其中，Ho³⁺(Dy³⁺)具有最大的有效电子磁矩(10.6μB)，具有最好的T₂造影效果。且造影效果随着场强的增加而急剧增加，是潜在的超高场核磁造影剂。选择Ho有三个优势：1)Ho生物相容性好，已经在临床大规模使用；2)顺磁性的Ho，可以避免像超顺磁的氧化铁那样的磁伪影；3)Ho的纵向弛豫可忽略，因此r₂/r₁值比较高，且随着场强的增加而增加，因此非常利于提高超高场MR造影效率。综上所述，制备的超高场核磁造影剂，有望解决临床中传统造影剂不适合超高场造影这一难题，对临床影像的发展具有重要意义和价值。

发明内容

针对现有临床的需求，本发明的目的在于合成简单结构的纳米颗粒，实现超高场核磁造影。

在此，一方面，本发明提供一种医用超高场核磁造影剂，所述超高场核磁造影剂为磷脂PEG修饰的NaHoF₄纳米颗粒。

本发明中，NaHoF₄中的顺磁性元素Ho拥有最大的有效电子磁矩，能够有效的改变水质子的横向弛豫时间，进而产生T₂-加权造影效果，这种造影效果随着场强的增加而急剧增加，可用于未来临床超高场核磁造影成像。又，利用磷脂PEG对NaHoF₄颗粒进行亲水改性，从而增加其生物相容性、降低毒副作用并促进血液循环性能。该方法改性方便、高效，且利于后续进一步嫁接生物配体。本发明的医用超高场核磁造影剂成像效果优异，灵敏度高，生物相容性好，对临床影像诊断技术的发展和应用具有重要意义。

较佳地，在所述纳米颗粒中，NaHoF₄与磷脂PEG的质量比为1：(5～10)。

较佳地，所述纳米颗粒的粒径为2～20nm，该粒径较小，易于体内逃避网状内皮系统的吞噬，从而提高在靶向区的聚集效率。

另一方面，本发明还提供上述医用超高场核磁造影剂的制备方法，包括以下步骤：

1)对含有NaHoF₄颗粒、磷脂PEG、和有机溶剂的混合液进行旋蒸以在NaHoF₄颗粒上修饰磷脂PEG，并同时去除所述有机溶剂，其中NaHoF₄颗粒和磷脂PEG的质量比按照目标产物磷脂PEG修饰的NaHoF₄纳米颗粒中的NaHoF₄和磷脂PEG的质量比；

2)向步骤1)所得的产物中加入水，并使所述产物分散于水中，经固液分离即制得磷脂PEG修饰的NaHoF₄纳米颗粒。

本发明采用旋蒸即可同时进行磷脂PEG对NaHoF₄颗粒的修饰、以及有机溶剂的去除，制备方法简单，节省时间，提高效率。

较佳地，步骤1)中，所述有机溶剂为氯仿。