[发明专利]一种片段缩合制备醋酸阿托西班的方法

权利要求书

1.一种片段缩合制备醋酸阿托西班的方法，其特征在于，固相制备阿托西班的全保护的第一肽片段序列树脂，在固相中氧化形成二硫键，然后将环化的全保护的第一肽片段序列从树脂上裂解下来；液相中环化的全保护的第一肽片段序列与H-Gly-NH₂缩合得到全保护的阿托西班；然后脱去侧链保护基得到阿托西班粗肽，纯化转盐得到醋酸阿托西班；

其中，

所述的第一肽片段序列为阿托西班序列中的第1～8位氨基酸；

所述的片段缩合制备醋酸阿托西班的方法，具体包括以下步骤：

(1)固相制备阿托西班的全保护的第一肽片段序列树脂；

所述的阿托西班的全保护的第一肽片段序列为：

Mpa(Trt)-D-Tyr(Et)-Ile-Thr(tBu)-Asn(Trt)-Cys(Trt)-Pro-Orn(Boc)-OH，

(2)使用I₂或者H₂O₂为氧化剂氧化树脂，使得第1位的Mpa和第6位的Cys形成二硫键，得到环化的全保护的第一肽片段序列树脂；

(3)环化的全保护的第一肽片段序列从固相载体上裂解，去除未反应的氧化剂；

(4)环化的全保护的第一肽片段序列与H-Gly-NH₂缩合得到全保护的阿托西班；

(5)将全保护的阿托西班裂解得到阿托西班粗品；

(6)阿托西班粗品经纯化转盐得到醋酸阿托西班。

2.根据权利要求1所述的片段缩合制备醋酸阿托西班的方法，其特征在于，步骤(1)中，全保护的第一肽片段序列树脂是由氨基酸依次偶联在固相载体上获得肽树脂；其中，所述的固相载体为2-氯-三苯甲基氯树脂。

3.根据权利要求1所述的片段缩合制备醋酸阿托西班的方法，其特征在于，步骤(1)中，固相制备阿托西班的全保护的第一肽片段序列树脂的过程中，所使用的氨基脱保护试剂为体积百分含量为20％的哌啶的DMF溶液、或者体积百分含量为1％的DBU的DMF溶液。

4.根据权利要求1所述的片段缩合制备醋酸阿托西班的方法，其特征在于，步骤(1)中，固相制备阿托西班的全保护的第一肽片段序列树脂的过程中，所用的偶联剂为HBTU与HOBt与DIEA的组合、或者DIC与HOBt的组合、或者PyBOP与HOBt与DIEA的组合。

5.根据权利要求1所述的片段缩合制备醋酸阿托西班的方法，其特征在于，步骤(2)中，二硫键与氧化剂的摩尔比为1∶5～10，溶剂为DMF或者DCM。

6.根据权利要求1所述的片段缩合制备醋酸阿托西班的方法，其特征在于，步骤(3)中，环化的全保护的第一肽片段序列从固相载体上裂解，所使用的裂解剂为体积百分含量为0.5～1％的TFA的DCM溶液、或者体积百分含量为20％的TFE的DCM溶液、或者TFE与AcOH与DCM按照体积比1∶2∶7的混合物；去除未反应的氧化剂的方式是加入20～100mM维生素C水溶液去除未反应氧化剂。

7.根据权利要求1所述的片段缩合制备醋酸阿托西班的方法，其特征在于，步骤(4)中，环化的全保护的第一肽片段序列与H-Gly-NH₂缩合，所使用的缩合剂为HBTU与HOBt与DIEA的组合、或者HBTU与HOAt与DIEA的组合、或者DIC与HOBt的组合、或者EDC与HOBt的组合、或者PyBOP与HOBt与DIEA的组合；缩合反应使用的反应溶剂为DMF、DCM、NMP、THF和DMSO中的任意一种或几种的组合。

8.根据权利要求1所述的片段缩合制备醋酸阿托西班的方法，其特征在于，步骤(5)中，全保护阿托西班裂解的裂解液为TFA与H₂O按体积比95∶5的混合溶液、或者TFA与EDT与TIS与PhOH与H₂O按体积比80∶5∶5∶5∶5的混合溶液、或者TFA与EDT与TIS与H₂O按体积比92.5∶2.5∶2.5∶2.5的混合溶液。

9.根据权利要求1所述的片段缩合制备醋酸阿托西班的方法，其特征在于，步骤(6)中，所述的纯化为反相高效液相色谱法纯化；流动相为醋酸水溶液和乙腈水溶液。