[发明专利]一种地佐辛的注射剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种地佐辛的注射剂及其制备方法。

背景技术

地佐辛(Dezocine)属于一种典型的阿片生物碱类镇痛药，由瑞典Astra公司开发。该类药物通过激动阿片受体而发挥作用。地佐辛成瘾性小，适用于治疗手术后中等至剧烈疼痛、内脏绞痛及晚期癌症患者的疼痛。由于地佐辛具有良好的耐受性和安全性，成为在临床上具有良好发展前景的药物。

地佐辛为白色或类白色结晶性粉末，无臭，甲醇、乙醇或冰醋酸中溶解，在丙酮、乙酸乙酯或氯仿中略溶，在水中几乎不溶，对高温、氧化等环境较为敏感。

地佐辛在国内上市销售的规格为1mL：5mg，其说明书用法用量为：肌注，推荐成人单剂量为5～20mg，但临床研究中的初剂量为10mg。应根据病人的体重、年龄、疼痛程度、身体状况及服用其它药物的情况调节剂量。必要时每隔3～6小时给药一次，最高剂量20mg/次,一天最多不超过120mg/天。静注，初剂量为5mg，以后2.5～10mg/2～4小时。在临床使用时，单次用量往往为2～4支，而在麻醉科术后镇痛使用时，患者通常需要用到4支至10支1ml：5mg的地佐辛。护士在将多支1ml：5mg的地佐辛稀释到生理盐水中时，容易出现微生物污染以及配置失误。因此高浓度的地佐辛注射液可方便配制，减轻护士工作量，降低人为操作带来的失误和潜在的微生物污染风险。

美国专利US4001331中公开了地佐辛的合成方法和用途。CN102503840A对地佐辛的合成工艺优化、纯化等方面进行了探索。Physicians’desk reference 1997公布了Dalgan(地佐辛注射液的商品名)5,10,和15mg/ml三个浓度规格，可用于静脉或肌内给药。在1mL：5mg规格注射液中含0.15mg焦亚硫酸钠和7.236mg的乳酸。另外，每mL中还含0.3mL丙二醇以及注射用水，溶液的pH值用氢氧化钠调节至4.0。文中未提到10mg/ml和15mg/ml浓度规格的处方。

欧洲专利EP0180303B1公开了注射用地佐辛制剂，其组成为含0.2～2.0％(wt/vol)的地佐辛，30～45％(wt/vol)的丙二醇，0.5～2.0％(wt/vol)乳酸，用药用碱调pH至3.5～5.0形成缓冲，另外在注射用水中加入0～0.02％的焦亚硫酸钠。

由于地佐辛注射液易被氧化，且在高温灭菌时易降解，在制剂的生产和储存过程中，如何延缓药物降解成为制剂技术人员需要考虑的重要问题。焦亚硫酸钠作为抗氧剂被加到处方中，在一定程度上延缓了地佐辛的降解(降解物A，RRT＝0.4，得到有效控制)，然而在研究中本发明人发现，按照Physicians’desk reference 1997公布了处方，低浓度(5mg/ml)的地佐辛注射液可很好地被制备，而高浓度的地佐辛注射液(10mg/ml～25mg/ml)，采用热压灭菌工艺，工艺过程中的高温会造成制剂产品中的另一降解产物B(RRT＝1.8)明显增加且增加程度不可控，灭菌柜的型号、样品在灭菌柜中的位置、灭菌温度、灭菌时间对降解物B的增加程度均有影响，极易造成注射液中降解物B的超标(超过地佐辛注射液药品质量标准所规定的杂质限度)，因此其制备过程中往往采用降低灭菌温度或灭菌时间来保证制剂降解物B不超标，这样，无菌保证水平降低。可见，F₀值增大势必会导致降解物B明显增大。

因此寻找能延缓地佐辛的降解并且又能为人体所能接受的稳定方法，并合理设计制备工艺，使药品能够承受热压灭菌过程中的高温，提高储存过程中的稳定性，控制住注射液中降解物的含量增加程度是尤为重要的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定性好、副作用少、疗效显著的高浓度地佐辛注射剂。

具体地说，本发明提供了一种地佐辛的注射剂，其每毫升的组成为：

地佐辛10.1～25mg

氯化钠1～15mg

乳酸5～20mg

丙二醇300～450mg

氢氧化钠，以及

余量的氮气饱和注射用水；

其中，氢氧化钠的用量为采用30～70体积％氮气饱和注射用水溶解地佐辛、氯化钠、乳酸和丙醇得到溶液1，然后用该氢氧化钠水溶液调节溶液1的pH值至3.5-5.0的用量，优选地调节至4.0。

在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了一种地佐辛注射剂，其每毫升的组成为：

地佐辛10.1～25mg

氯化钠1～10mg

乳酸6～19mg