[发明专利]一种缩酯环肽类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的中间体及其制备方法

权利要求书

1.一种缩酯环肽类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的中间体，其特征在于，它的化学名称为(3R，4E)-3-羟基-7-[(三苯甲基)硫基]-4-庚烯酸叔丁酯(Ⅰ)或(3S，4E)-3-羟基-7-[(三苯甲基)硫基]-4-庚烯酸叔丁酯(Ⅱ)；

2.权利要求1所述的缩酯环肽类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将乙酸叔丁酯、丙烯醛和非亲核性强碱溶于有机溶剂中，反应得到3-羟基-4-戊烯酸叔丁酯(Ⅲ)；

(2)将步骤(1)中所得的3-羟基-4-戊烯酸叔丁酯(Ⅲ)与乙酸乙烯酯溶于有机溶剂后加入脂肪酶和分子筛，得到化合物(Ⅳ)，并分离出3-羟基-4-戊烯酸叔丁酯(Ⅲ)的R构型化合物(Ⅴ)；

(3)将步骤(2)中所得的化合物(Ⅴ)与(三苯甲基)硫基-1-丁烯溶于有机溶剂后加入Grubbs催化剂，得到(3R，4E)-3-羟基-7-[(三苯甲基)硫基]-4-庚烯酸叔丁(Ⅰ)；

(4)将步骤(2)中所得化合物(Ⅳ)在溶剂中溶解后再在碱作用下水解得到(3S，4E)-3-羟基-4-戊烯酸叔丁酯(Ⅵ)；

(5)将步骤(4)所得(3S，4E)-3-羟基-4-戊烯酸叔丁酯(Ⅵ)与(三苯甲基)硫基-1-丁烯溶于有机溶剂后加入Grubbs催化剂，得到(3S，4E)-3-羟基-7-[(三苯甲基)硫基]-4-庚烯酸叔丁酯(Ⅱ)

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的非亲核性强碱为二异丙基氨基锂、正丁基锂、双三甲基硅基氨基钠、双三甲基硅基氨基钾、四甲基哌啶锂、氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾或叔丁醇钠；所述的有机溶剂为四氢呋喃、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、丙腈、二氧六环、丙酮或乙二醇二甲醚。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，丙烯醛、乙酸叔丁酯和非亲核性强碱的摩尔比为1：1～1.2：1～2；反应温度为-90～30℃，反应时间为10～200min。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的有机溶剂为丙烷、丁烷、戊烷、己烷、异己烷、庚烷、异庚烷、异辛烷、环己烷、甲基环己烷脂、苯、甲苯、二甲苯、1，2，3，4-四氢化萘、或正戊烷、异戊烷、正戊烷和异戊烷四种溶剂任意比例的混合物，所述的脂肪酶为Amano脂肪酶PS的游离酶或固定化酶，所述的分子筛为3A、4A或5A分子筛。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，化合物(Ⅳ)与乙酸乙烯酯的摩尔比为1：1～2；反应温度为0～50℃，反应时间为1～50h。

7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的有机溶剂为二氯乙烯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、苯、甲苯、乙腈、丙腈、二氧六环、丙酮或乙二醇二甲醚，所述的Grubbs催化剂为Grubbs一代催化剂、Grubbs二代催化剂、第一代Hoveyda-Grubbs催化剂或第二代Hoveyda-Grubbs催化剂。

8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，化合物(Ⅴ)、(三苯甲基)硫基-1-丁烯和Grubbs催化剂的摩尔比为1：1～3：0.01～0.1。

9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的溶剂为甲醇、乙醇、水或氨水，所述的碱为NaOH、KOH、Na₂CO₃、K₂CO₃或LiOH；其中，化合物(Ⅳ)与碱的摩尔比为1：1～3。

10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述的有机溶剂为二氯乙烯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、苯、甲苯、乙腈、丙腈、二氧六环、丙酮或乙二醇二甲醚，所述的Grubbs催化剂为Grubbs一代催化剂、Grubbs二代催化剂、第一代Hoveyda-Grubbs催化剂或第二代Hoveyda-Grubbs催化剂；反应温度为30～150℃，反应时间为2～30h；其中，(3S，4E)-3-羟基-4-戊烯酸叔丁酯(Ⅵ)、(三苯甲基)硫基-1-丁烯和Grubbs催化剂的摩尔比为1：1～3：0.01～0.1。