[发明专利]一种缩酯环肽类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的中间体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种缩酯环肽类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的中间体及其制备方法。

背景技术

缩酯环肽类组蛋白去乙酰化酶抑制剂是一类以组蛋白去乙酰化酶为靶点的新型靶向抗肿瘤药物,在抗增殖、促凋亡、促分化、阻滞细胞生长周期、抗血管生成等方面有很好的作用。缩酯环肽类组蛋白去乙酰化酶抑制剂以其独特的抗肿瘤作用机理,在抗肿瘤药物中占有重要地位。在组蛋白去乙酰化酶抑制剂分类中,缩酯环肽类组蛋白去乙酰化酶抑制剂结构最为复杂,对多种类型的实体瘤及血液学癌细胞均具有良好的对抗作用，其中。2009年罗米迪辛(FK228)获FDA批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。

缩酯环肽类组蛋白去乙酰化酶抑制剂具有独特的大环内酯结构，其几种代表性的化合物如下所示。这些化合物具有一些共同的分子结构，其中(3S，4E)-3-羟基-7-硫基-4-庚烯酸为其关键的活性结构，也是合成该种化合物最重要的关键中间体。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种收率高且步骤精简缩酯环肽类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的中间体及其制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

一种缩酯环肽类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的中间体，它含有一个三苯甲基保护的巯基，一个羟基和一个羧基被叔丁基保护的的庚烯酸，具有一个手性中心，两种构型；该中间体的化学名称为(3R，4E)-3-羟基-7-[(三苯甲基)硫基]-4-庚烯酸叔丁酯(Ⅰ)或(3S，4E)-3-羟基-7-[(三苯甲基)硫基]-4-庚烯酸叔丁酯(Ⅱ)。

上述缩酯环肽类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的中间体的制备方法，它包括如下步骤：

(1)将乙酸叔丁酯、丙烯醛和非亲核性强碱溶于有机溶剂中，反应得到3-羟基-4-戊烯酸叔丁酯(Ⅲ)；

(2)将步骤(1)中所得化合物(Ⅲ)与乙酸乙烯酯溶于有机溶剂后加入脂肪酶和分子筛，得到化合物(Ⅳ)，并分离出化合物(Ⅲ)的R构型化合物(Ⅴ)；

(3)将步骤(2)中所得的化合物(Ⅴ)与(三苯甲基)硫基-1-丁烯溶于有机溶剂后加入Grubbs催化剂，得到(3R，4E)-3-羟基-7-[(三苯甲基)硫基]-4-庚烯酸叔丁酯(Ⅰ)；

(4)将步骤(2)中所得化合物(Ⅳ)溶解后在碱作用下水解得到(3S，4E)-3-羟基-4-戊烯酸叔丁酯(Ⅵ)；

(5)将步骤4)所得化合物(Ⅵ)与(三苯甲基)硫基-1-丁烯溶于有机溶剂后加入Grubbs催化剂，得到(3S，4E)-3-羟基-7-[(三苯甲基)硫基]-4-庚烯酸叔丁酯(Ⅱ)。

其中，上述各步骤均可在氮气保护下进行。

步骤(1)中，所述的有机溶剂为四氢呋喃(THF)、二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、丙腈、二氧六环、丙酮或乙二醇二甲醚，优选四氢呋喃(THF)。

步骤(1)中，所述的非亲核性强碱为二异丙基氨基锂(LDA)、正丁基锂、双三甲基硅基氨基钠(NaHMD)、双三甲基硅基氨基钾(KHMDS)、四甲基哌啶锂(LiTMP)、氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾或叔丁醇钠，优选二异丙基氨基锂(LDA)。

其中，选用二异丙基氨基锂(LDA)时，如需现配现用，则在～90～0℃时，将二异丙基胺和正丁基锂先后加入有机溶剂中，反应30～200min，即得二异丙基氨基锂(LDA)；二异丙基胺和正丁基锂的摩尔比为1：1～2，优选1：1。

步骤(1)中，反应温度为-90～30℃，反应时间为10～100min。

步骤(1)中，丙烯醛、乙酸叔丁酯和非亲核性强碱的摩尔比为1：1～1.2：1～2；其中，优选摩尔比为1：1：1～2。

步骤(2)中，所述的有机溶剂为丙烷、丁烷、戊烷、己烷、异己烷、庚烷、异庚烷、异辛烷、环己烷、甲基环己烷脂、苯、甲苯、二甲苯、1，2，3，4-四氢化萘或正戊烷、异戊烷、正戊烷和异戊烷四种溶剂任意比例的混合物，优选正戊烷。

步骤(2)中，所述的脂肪酶为Amano脂肪酶PS或Amano脂肪酶PS固定化酶(硅藻土载体)中的任意一种，优选Amano脂肪酶PS(≥30000U/g，pH 7.0，50℃)；其中，3-羟基-4-戊烯酸叔丁酯(Ⅲ)的物质的量(mol)与脂肪酶的质量(g)的比为1：80～150，优选1：93.8。