[发明专利]新型喹啉-4-甲酰胺衍生物、其制备方法以及含该衍生物的药物组合物及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型喹啉-4-甲酰胺衍生物及其制备方法，还涉及含该衍生物的药物组合物及该衍生物在医药中的应用。

背景技术

创伤后应激障碍(Posttraumatic Stress Disorder，PTSD)是一种对严重创伤性事件（例如，战斗创伤、交通事故、暴力犯罪、恐怖袭击、重大传染病流行以及自然灾难等）的病态精神反应性病症。据美国精神病协会（American Psychiatry Association，APA）统计，美国PTSD的人群总体患病率为1-14%，平均为8%，个体终生患病危险性达3-58%，女性患病率约是男性的2倍。另据中国科学院心理研究所统计，汶川地震后半年，创伤后应激障碍（PTSD）人群达12.7%－22.1%，给个人、家庭、社会带来沉重的心理、生理和经济负担。

PTSD核心症状主要分为3类，包括再体验、闯入和过度觉醒。研究认为PTSD的发生与体内多种神经递质（多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素等）的水平异常、谷氨酸系统失衡、下丘脑-垂体-肾上腺轴应激调节功能、内分泌功能异常以及神经解剖学结构异常改变等密切相关。然而，当前研究并未明确PTSD病理生理机制，相关药物作用机制和药物筛选研究也相对滞后。现有药物主要以缓解症状为目的，临床应用的药物包括5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、三环类抗抑郁药(TCA)、心境稳定剂、肾上腺素抑制剂、抗精神病药和苯二氮卓类药物等。迄今为止只有舍曲林和帕罗西汀被FDA批准用于治疗PTSD。舍曲林和帕罗西汀同为5-羟色胺再摄取抑制剂，该类药物往往具有起效延迟的缺陷，并且仅对PTSD相关抑郁症状有部分疗效，加之PTSD可以共病焦虑、物质依赖等多种精神疾患，也可以共病高血压、支气管哮喘等躯体疾病，现有药物治疗有效率更低。另外，在临床应用中，5-羟色胺再摄取抑制剂类药物易导致部分患者出现胃肠道副反应(恶心、呕吐、稀便)和中枢神经系统副反应(头疼、头晕、失眠)以及阳痿、性感缺失等性功能障碍，因此，有必要研究发现新型PTSD预防和治疗药物。

最近的研究发现，PTSD基因多态性与多巴胺D2受体（D2R）关系密切（Euro、Neuropsychopharmacology，2003，13， 313–320）。此外，解剖学研究表明D2R在杏仁核高度表达，条件性恐惧可使前额皮层D2R水平升高，抑制杏仁核D2R的活动能够破坏动物的惊吓反应，一些以D2R为主要靶点的非典型抗精神病药物（奥氮平、利培酮等）在临床使用中可有效缓解PTSD症状，这类非典型抗精神分裂药物还可应用于PTSD共病精神分裂症的治疗。另有研究报道证实，将非典型抗精神分裂药物与5-羟色胺再摄取抑制剂类抗抑郁联合应用，能全面缓解PTSD多种症状（JAMA，2011，306（5）：493-502）。

由此可见，5-羟色胺再摄取抑制作用和多巴胺D2受体拮抗作用的组合对于预防和治疗PTSD具有潜在的研究价值。但是药物联合应用易受到配伍稳定性、体内代谢、用药安全性等的影响，所以需要开发一种具有上述双重作用的新型单一分子。

发明内容

本发明经研究发现式Ⅰ所示新型喹啉-4-甲酰胺类化合物，对5-羟色胺转运体（SERT）和多巴胺D2受体同时具有较高的亲和力，相关生物学研究表明可用于预防或治疗创伤后应激障碍以及相关的焦虑、抑郁症。目前，尚未见该类型化合物用于预防或治疗创伤后应激障碍的报道。

本发明采用的技术方案是：

式Ⅰ所示的化合物、其互变异构体、其消旋体或光学异构体、其药用盐或溶剂化物，

Ⅰ

其中，R₁、R₂、R₃分别独立地选自氢，卤原子、烷基、取代的烷基，烷氧基、取代的烷氧基，芳基、取代的芳基，芳基烷基、取代的芳基烷基，氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基，环烷基、取代的环烷基，杂烷基、取代的杂烷基，杂芳基、取代的杂芳基，杂芳基烷基，和取代的杂芳基烷基；L为C₁-C₄烷基链、C₁-C₄烯烃链，其中，C₁-C₄烯烃链包含顺、反异构体。

本发明优选涉及式I 所示的化合物、其互变异构体、其消旋体或光学异构体、其药用盐或溶剂化物，其中，R₁、R₂、R₃分别独立地为氢，卤原子、烷基、取代的烷基，烷氧基、取代的烷氧基。