[发明专利]一类氨基噻唑羧酸衍生物及其制备方法和用途

权利要求书

1.一类氨基噻唑羧酸衍生物，其特征在于：具有如式IV所示的结构通式：

其中，X选自O、NH；R¹选自3-三氟甲基-5-甲基吡唑-1-亚甲基、3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基、叔丁氧基；R²选自乙基、氢、1，2，3，4-四氢萘-1-基、2，2-二氟乙基、异丙基、炔丙基、对三氟甲氧基苯基、环丙基、2，2，2-三氟乙基、环己基、5-甲基噻唑-2-基、2-吡啶亚甲基。

2.权利要求1所述的氨基噻唑羧酸衍生物的合成方法，具体合成路线如下：

其中，X选自O、NH；R¹选自3-三氟甲基-5-甲基吡唑-1-亚甲基、3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基、叔丁氧基；R²选自乙基、氢、1，2，3，4-四氢萘-1-基、2，2-二氟乙基、异丙基、炔丙基、对三氟甲氧基苯基、环丙基、2，2，2-三氟乙基、环己基、5-甲基噻唑-2-基、2-吡啶亚甲基；

本发明目标化合物的合成以及生物活性测定的具体方法分为以下步骤：

A.化合物II的制备方法一：

在250毫升两口圆底烧瓶中依次加入7.78克，即45.18毫摩尔2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯I、10毫克4-二甲氨基吡啶、100毫升重蒸的二氯甲烷，氮气保护，冰浴条件下搅拌，向反应体系中逐渐滴加9.86克，即45.18毫摩尔二碳酸二叔丁酯，简写为Boc₂O，滴毕撤去冰浴，室温搅拌过夜，反应完全后用水稀释，分离出有机层，水层用二氯甲烷反萃两遍，合并有机层，有机层用饱和氯化钠水溶液洗一遍，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化得11.50克浅黄色固体2-(叔丁氧酰氨基)噻唑-5-甲酸乙酯II，洗脱剂为60～90摄氏度的石油醚∶乙酸乙酯，体积比为2∶1，收率93.55％；

B.部分化合物II的制备方法二：

在100毫升两口圆底烧瓶中依次加入2.05毫摩尔3-三氟甲基-5-甲基吡唑-1-乙酸或3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸，0.45克，即2.34毫摩尔1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，简写为EDCI、0.28克，即2.05毫摩尔1-羟基苯并三唑，简写为HOBT，抽真空，氮气保护，在冰浴下向反应体系中加入30毫升重蒸的二氯甲烷，冰浴搅拌5分钟后撤去冰浴，室温搅拌1小时，在冰浴搅拌下向反应体系中加入溶于10毫升干燥二氯甲烷中的0.12克，即1.95毫摩尔的2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯I，最后滴加0.24克，即2.34毫摩尔的三乙胺，全部加入完毕后撤去冰浴室温搅拌过夜，反应结束后，向反应液中加入足够的水，分离出有机层，水层用二氯甲烷反萃两遍，合并后的有机层分别用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠各洗一遍，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化分别得白色固体II，洗脱剂为60～90摄氏度的石油醚∶乙酸乙酯，体积比为4∶1，收率20-45％；

C.部分化合物II的制备方法三：

在100毫升两口圆底烧瓶中加入6.61毫摩尔3-三氟甲基-5-甲基吡唑-1-乙酸或3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸，用20毫升干燥的二氯甲烷溶解，氮气保护，冰盐浴搅拌，向反应中加入1.26克，即9.92毫摩尔草酰氯，再向反应混合物中滴加一滴N，N-二甲基甲酰胺，溶液由浑浊变澄清，室温搅拌2小时，反应完后将反应液直接浓缩，浓缩完得的混合物直接用20毫升干燥的二氯甲烷溶解，冰盐浴搅拌，氮气保护，向反应混合物中滴加溶解在10毫升二氯甲烷中的1.14克，即6.61毫摩尔2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯I，室温搅拌反应2小时，反应完后直接将反应液浓缩，残余物用10毫升乙酸乙酯溶解，有机层依次用1摩尔/升盐酸，饱和碳酸氢钠、饱和食盐水各洗一遍，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋转蒸发除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化得白色固体II，洗脱剂为60～90摄氏度的石油醚∶乙酸乙酯，体积比为2∶1，用所得纯品计算收率，收率30-45％；

D.化合物III的制备：

在500毫升单口圆底烧瓶中加入42.27毫摩尔化合物II、100毫升四氢呋喃、100毫升甲醇、10毫升水，最后加入84.53毫摩尔氢氧化钠，室温搅拌4小时，反应结束后将反应液浓缩，残余物用乙酸乙酯稀释，加入少量水将固体全部溶解，分离出水层，水层用乙酸乙酯洗一遍，合并乙酸乙酯层并用水反萃一遍，合并后的水层用12摩尔/升的浓盐酸调pH值至1，有白色固体析出，搅拌10分钟后减压抽滤得白色固体III，收率60-95％；

E.化合物IV的制备：

在100毫升两口圆底烧瓶中依次加入2.05毫摩尔不同的化合物III、0.45克，即2.34毫摩尔1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，简写为EDCI、0.28克，即2.05毫摩尔1-羟基苯并三唑，简写为HOBT，抽真空，氮气保护，冰浴，向反应体系中加入30毫升重蒸的二氯甲烷，冰浴搅拌5分钟后撤去冰浴，室温搅拌1小时，继续冰浴搅拌，向反应体系中加入溶于10毫升干燥二氯甲烷中的1.95毫摩尔的R²NH₂或R²OH，最后滴加0.24克，即2.34毫摩尔三乙胺，全部加入完毕后撤去冰浴室温搅拌过夜，反应结束后，向反应液中加入足够的水，分离出有机层，水层用二氯甲烷反萃两遍，合并有机层分别用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗一遍，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化得化合物IV，洗脱剂为60～90摄氏度的石油醚∶乙酸乙酯，根据产物的不同，体积比为4∶1至1∶1，收率50-95％。