[发明专利]一种雌马酚的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化合物制备工艺改进，特别涉及大豆素代谢产物－雌马酚 的合成工艺的改进。

背景技术

近年来，大豆异黄酮(soybeanisoflavones,SI)生物学作用引起高度重视。研 究发现，以大豆素(daidzein,Dai)和染科木黄酮(genistein，Gen)为主要成分 的大豆异黄酮，具有非常广泛的生物学特性，如雌激素样作用、抗氧化、调节 细胞周期等，可以预防多种严重困扰人类健康的疾病，包括骨质疏松症、阿尔 采末病(AD)、动脉硬化，以及乳腺癌、前列腺癌等。随着研究的进一步深入， 人们发现，大豆素的代谢产物雌马酚(equol，Eq)具有更高的生物学特性，SI 的生物学作用在一定程度上可能归因于其代谢产物Eq。雌马酚其结构式为：

化学名称：3,4-二氢-3-(4-羟基苯基)-2H-1-苯并吡喃-7-醇

化学式：C₁₅H₁₄O₃

雌马酚的制备方法主要有以下两种，方法一如下：

该路线以间甲氧基苯酚和对羟基苯乙酸为原料，在三氟化硼乙醚溶液的作 用生成了中间体3和中间体4，中间体3在多聚甲醛的作用下关环得到中间体5， 中间体5催化氢化得到中间体6，中间体6与吡啶盐酸盐加热到220℃反应得到 消旋体雌马酚，之后进一步衍生化再拆分得到(S)-雌马酚。该方法的原料易得， 但是在合成中间体3时会生成不易分离杂质，而且最后得到消旋雌马酚要通过 衍生化再拆分得到目标产物，反应步骤繁琐，不适合放大生产。

方法二如下：

大豆苷元(Ⅰ)在吡啶和乙酸酐的作用下进行酯化反应生成式II化合物， 随后在Pd/C催化剂下催化加氢生成式Ⅲ化合物，式Ⅲ化合物脱水生成式Ⅳ化合 物，式Ⅳ化合物在咪唑和乙醇溶剂中加热回流，生成雌马酚。此合成方法原料 易得，合成步骤也较短，但在反应中涉及较多价格昂贵的试剂，增加了生产成 本，而且操作复杂，不适合工业放大生产。

发明内容

针对上述现有技术的不足，本发明提供一种雌马酚的合成方法，该方法操 作简单，处理方便，最终产品杂质少，适合工业化生产。

本发明的技术方案是这样实现的：

一种雌马酚的合成方法，包括以下步骤：

1)以大豆苷元为原料经酯化反应得到化合物B；

2)化合物B经过烯键共轭、羰基的还原反应得到化合物C；

3)化合物C经过水解反应和脱水反应得到化合物D；

4)化合物D经过双键加氢反应得到化合物E；

其中，化合物E即为雌马酚。

其化学反应式如下：

其中，优选地，所述步骤1中酯化试剂为醋酐，酯化反应所采用有机溶剂 为1,2-二氯乙烷。

其中，优选地，所述酯化反应的反应温度为60-85℃，反应时间为2～4h。

其中，优选地，所述步骤2是通入H₂进行烯键共轭、羰基的还原反应，催 化剂为1～10％Pd/C，还原反应所采用的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和醋酐， N,N-二甲基甲酰胺和醋酐重量比为80～120：1。

其中，优选地，所述步骤2中反应釜内H₂的压力为10～40atm，反应温度为 10～40℃，反应时间为7～9h。

其中，优选地，所述步骤3中脱水反应所采用的有机溶剂为甲醇，脱水剂 为无水乙酸钠。

其中，优选地，所述步骤3中反应温度为60～65℃，进行回流反应2.5～3.5h。

其中，优选地，所述步骤4中是通入H₂进行双键加氢反应的，催化剂为 1～10％Pd/C，双键加氢反应所采用的机溶剂为甲醇和二氯甲烷，甲醇和二氯甲烷 的重比3～5：1。

其中，优选地，所述步骤4中反应釜内H₂的压力为10～20atm，反应温度为 5～30℃，反应时间为8～12h。

本发明的有益效果：

1.在发明合成中所涉及到的大部分原料试剂均价格便宜，从而降低了总成 本。