[发明专利]没食子酸酯衍生物在制备治疗高尿酸血症药物中的用途

说明书

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体涉及一种没食子酸酯衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗高尿酸血症药物中的应用，以及一种可治疗高尿酸血症以及痛风的药物组合物。

背景技术

在化学医药领域中，尿酸是人类嘌呤化合物的终末代谢产物。嘌呤代谢紊乱导致高尿酸血症。在正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平男性高于420μmol/L，女性高于360μmol/L，即称为高尿酸血症(hyperuricemia)。本病患病率受到多种因素的影响，与遗传、性别、年龄、生活方式、饮食习惯、药物治疗和经济发展程度等有关。根据近年各地高尿酸血症患病率的报道，目前我国约有高尿酸血症者1.2亿，约占总人口的10％，高发年龄为中老年男性和绝经后女性，但近年来有年轻化趋势。随着人们饮食结构的改变和生活水平的提高，高尿酸血症的发病率逐年提高，据报道称，目前约有两成的成年男性处于高尿酸血症的状态。通常，单纯的处于高尿酸血症状态并没有自觉症状，但是如果长时间放任该状态，血液中的尿酸盐将发生结晶，结晶的尿酸盐将沉积在关节、皮下组织、肾脏等部位，进而出现痛风、关节炎、皮下痛风结石、肾脏结石或痛风性肾病等一系列临床表现。因此，适当控制血液中的尿酸值是预防、改善以痛风为代表的高尿酸血症的根本。

目前，对血液中尿酸的控制主要是通过以下两种途径实现的：(1)抑制尿酸的生成。尿酸是由次黄嘌呤和黄嘌呤经黄嘌呤氧化酶的作用而生成的。黄嘌呤氧化酶是催化上述反应、进而生成尿酸所必须的酶，因此，抑制黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)活性可有效的抑制尿酸的形成，进而起到治疗痛风等症状的作用。目前常用的抑制尿酸生成的药物有别嘌呤醇、非布索坦等；(2)促进尿酸的排泄。目前常用的促进尿酸排泄的药物有丙磺舒、苯溴马龙等。

上述两种方式均可起到降低血液中尿酸的作用，进而对高尿酸血症引发的痛风、关节炎、皮下痛风结石、肾脏结石或痛风性肾病等病症产生疗效，但是上述药物毒副作用通常较大，例如，别嘌呤醇可引发变态反应(发病率10-15％)、超敏综合症、骨髓抑制等严重的毒副作用；丙磺舒、苯溴马隆则具有刺激胃肠道、引发肾绞痛、激发痛风急性发作等副作用，在一定程度上限制了这些药物的临床应用。

没食子酸是在植物中广泛存在的一种化合物，根据文献报道[化学世界，2009(5)，273-276]，没食子酸具有一定的黄嘌呤氧化酶抑制活性，但仅仅报道其体外抑制黄嘌呤氧化酶活性，没有进一步的动物实验数据。我们在后续的研究中，意外发现一系列没食子酸酯衍生物，它们在体外具有相同或者显著高于没食子酸的黄嘌呤氧化酶抑制活性，在体内动物实验中，这些衍生物具有明显高于没食子酸的降低动物血液尿酸的活性。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种没食子酸酯衍生物及其药学上可接受的盐用于制备治疗高尿酸血症药物的用途，以及一种可治疗高尿酸血症和痛风的药物组合物。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种具有如式(I)所示结构的没食子酸酯衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗高尿酸血症药物中的用途，

其中：

X₁、X₂彼此独立的选自-H、-OH、-OR、-F、-Cl、-Br、-I、-N(R)₂、-C(O)R、-C(O)OR、-CHO、-CN；所述R选自-H、取代或未取代的C₁至C₆的烷烃、环烷烃或者杂环烷烃中的一种；

Y选自C、P-OH、S或者S＝O中的一种；

Z选自CHRaRb、ORa、NHRa、NRaRb或者SRa中的一种；所述Ra和Rb分别独立选自取代或者未取代的C₁至C₁₈的烷烃、取代或未取代的C₃至C₈环烷烃、-(CH₂)_m-Rc、苄基、芳香基中的一种，或者含有N或者O原子的C₃-C₈的杂环；Rc为取代或未取代的C₃至C₈环烷烃或杂环烷烃，m的值为1-8。

优选地，所述没食子酸酯衍生物具有如式(II)所示结构：

其中：

R选自-H、取代或未取代的C₁至C₆的烷烃、环烷烃或者杂环烷烃中的一种；