[发明专利]一种提高羟基苯并咪唑基化合物水溶性的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种提高羟基苯并咪唑基化合物水溶性的方法。

背景技术

羟基苯基苯并咪唑类化合物为一类重要荧光化合物，具有较强的荧光强度和荧光量子收率，特别是具有大的Stokes位移，可作为小分子荧光探针的荧光发射团，存在的主要问题为该类荧光化合物的水中溶解度较小，应用受到限制，适当增加此类化合物的溶解度十分必要。

 通过磺化反应在分子中引入磺酸基，可以提高探针分子的水溶性和生物相容性。芳环上的磺基还可转化为羟基、氨基、氯基、氰基等，从而制得一系列中间体。有时，为了定位或有利于其他反应的进行，可先在芳环上暂时引入磺酸基，完成特定反应后，再进行磺酸基水解。

羟基苯基苯并咪唑类化合物是一类重要荧光化合物，对于这类含有杂环结构的苯环上的磺化，国内外报道却很少。卿圣波等以5-磺酸钠间苯二甲酸为原料经聚合反应合成了磺化聚苯并咪唑。早在1962年，I. F. Ioffe等就用邻苯二胺和磺酸基水杨酸直接缩合的方法合成了羟基苯基苯并咪唑磺酸。而国内外对羟基苯基苯并咪唑直接磺化的报道目前很少。

发明内容

本发明的主要目的是针对现有技术所得羟基苯基苯并咪唑类化合物水溶性较差的问题，提供一种简单易操作，提高羟基苯基苯并咪唑类化合物水溶性的方法，从而解决了羟基苯基苯并咪唑类化合物作为探针分子，由于溶解度小而应用受限的问题。

为实现上述目的，本发明公开了如下的记述内容：

一种提高羟基苯并咪唑基化合物水溶性的方法，其特征在于按如下的步骤进行：

   （1）取水杨醛与亚硫酸氢钠,溶于95％乙醇中形成溶液，室温条件下反应4 ~ 6小时后形成沉淀，再加入邻苯二胺与N,N-二甲基甲酰胺，加热回流2 ~ 4小时，向溶液中倾注入水，抽滤并干燥得固体，并用良性溶剂重结晶，得化合物I；所述亚硫酸氢钠与水杨醛的投摩尔比为0.8:1 ~ 1.2:1；邻苯二胺与水杨醛的投料摩尔比为1:1 ~ 1.3:1；

                                                 

   （2）将步骤（1）所得化合物I溶解在磺化剂中，水浴加热反应2 ~ 4小时，向反应物中注入水，静置一段时间后得到沉淀，先用碳酸氢钙中和磺化液，并过滤出不溶于水的杂质，再利用乙醚萃取水溶液，静置分层，取澄清的水层，过滤，得到上清液；

   （3）将上清液减压浓缩，用已稀释的稀盐酸，酸沉淀上清液，抽滤得到所要的磺化产物；再经碱处理，并于70 ℃减压蒸发掉水分，即得到化合物II；

 

其中步骤（1）所述亚硫酸氢钠与水杨醛，溶解在乙醇中，在磁力搅拌下反应4小时，直至生成沉淀，再加入邻苯二胺与N,N-二甲基甲酰胺。所述向溶液中注入水之前，需在100 ℃回流2小时。所述向溶液中倾注入10倍量的水，抽滤并干燥得固体，并以乙醇作为良性溶剂重结晶。

步骤（2）所述磺化剂为浓度为90 %(W/W)的浓硫酸。所述浓硫酸与化合物I的重量份数比为4.5:1 ~ 5.5:1。

步骤（2）所述碳酸氢钙与浓硫酸的重量份数比为2.0:1 ~ 1.5:1。

步骤（3）所述已稀释的稀盐酸浓度为12 %（W/W）。

本发明更加详细的描述如下：

1.一种提高羟基苯并咪唑基化合物水溶性的方法，其特征在于包括以下步骤：

a 取水杨醛与亚硫酸氢钠，溶于95％乙醇中形成溶液。室温条件下，置于圆底烧瓶中，在磁力搅拌下反应4小时后形成沉淀。再向圆底烧瓶中加入邻苯二胺与N,N-二甲基甲酰胺，加热回流2小时。向溶液中倾注入水，抽滤并干燥得固体，并用良性溶剂重结晶，得化合物I。

 

b 将步骤a所得化合物I溶解在浓硫酸中，水浴加热反应2小时后，向反应物中注入水，静置一段时间后得到沉淀。先用适量的的碳酸氢钙中和，并过滤出不溶于水的杂质。再利用乙醚萃取水溶液，静置分层。取澄清的水层，过滤，得到上清液。将上清液减压脱除残留乙醚。用已稀释的稀盐酸，酸沉淀上清液，抽滤得到所要的磺化产物。再经碱处理，并于70 ℃减压蒸发掉水分，即得到化合物II。