[发明专利]一种噁唑烷酮类化合物及其中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种噁唑烷酮类化合物及其中间体的制备方法。

背景技术

噁唑烷酮作为一类化学成分发现在治疗和预防比如细菌感染和动脉粥样硬化的医学疾病的药物中有广泛的应用。噁唑烷酮衍生物的各种结构已公知。例如US4461773，US4476136，US4250318等中公开了3-苯基-2-噁唑烷酮的单取代或二取代衍生物。

泰地唑胺（Tedizolid）是一种新型噁唑烷酮类抗菌素，其磷酸盐（tedizolid phosphate）已经获得FDA批准用于治疗金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林菌株，甲氧西林敏感菌株）和各种链球菌属和粪肠球菌等革兰氏阳性细菌引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）。泰地唑胺结构式如下式TD所示，

，

化学名：(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮。

    中国专利CN102516238A和CN102702184A公开了泰地唑胺及磷酸泰地唑胺通式化合物的制备方法，如反应式（1）：

反应式（1）

该方法先用卤素原子取代羟甲基噁唑烷酮衍生物（II）的苯基上的氢原子，生成衍生物(III)；然后加入钯催化剂使衍生物(III)与六甲基二锡或三丁基氢化锡取代，生成衍生物(IV)，该步收率约61%；第三步，使衍生物(IV)在钯催化剂条件下与由溴或碘取代的吡啶衍生物反应，生成具有吡啶环的噁唑烷酮衍生物（V）。该方法制备泰地唑胺，需要两次用到钯催化剂，并且第三步反应由(R)-3-(4-三丁基锡基-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲醇与2-(2-甲基四唑-5-基)-5-溴吡啶反应生成泰地唑胺，收率仅能达到26%。整条路线成本高，收率低，不适合工业化生产；另一方面，本方法涉及有机锡偶联的合成途径，容易导致终产品中锡的残留，不适合制备成药。

US8604209B2公开了如下反应式（2）所示的泰地唑胺的制备方法：

反应式（2）

其中Y为自ZnCl、BF₃和BR³R⁴，其中R³和R⁴独立地选自OH和任意取代的C₁-C₆一元和二元醇，其中R³和R⁴在一起可以成环。

该方法先将化合物1与化合物2进行偶联反应后，将得到化合物3在碱性条件下与缩水甘油丁酸酯反应，生成泰地唑胺（TD）。其中，第一步反应制备的中间体3纯度和收率均较低（HPLC：89.8%，收率：66%）；最后一步偶联反应，使用强碱（六甲基二硅化锂）导致副反应多，引入杂质较多，后处理困难，操作繁琐；最后一步反应时间长，制备得到的泰地唑胺纯度低，需要经过多次纯化，操作繁琐，纯化之后 Pd残留量仍然较高；反应需要用到无水溶剂，不适合工业化生成。

目前关于泰地唑胺的制备方法文献报道的比较少，现有方法，操作复杂，反应时间长，生产成本高，总收率低，纯度较低，不适合工业化生成。

发明内容

本发明目的是提供一种生产成本低，操作简单，收率和纯度较高，反应时间短，适合工业化生产的制备噁唑烷酮类化合物的方法，具体涉及制备泰地唑胺的方法。

为实现上述目的，本发明提供以下技术方案：

一种下式TD所示化合物的制备方法

  ，

包括将下式I所示化合物

与式II所示化合物

反应，生成下式TD-1所示化合物

；

其中，R为氢或羟基保护基；L和R₁中一个为离去基团，另一个为BF₃或BR₂R₃，其中R₂和R₃独立的选自由OH和任意取代的C₁~C₆一元和二元醇组成的组，其中R₂和R₃在一起可以成环；任选的，脱去TD-1所示化合物的羟基保护基R，生成TD所示化合物。