[发明专利]7-N3-布雷菲德菌素A及其1,2,3-三氮唑类衍生物的制备与抗肿瘤应用

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一类具有抗肿瘤活性的7-N₃-布雷菲德菌素A及其1,2,3-三氮唑类化合物的制备与应用。

(二)背景技术

布雷菲德菌素A((+)Brefeldin A，简称BFA)是一种天然的大环内酯类抗生素，是Ascomycetes的二级代谢产物，又称斜卧菌素或壳二孢。1958年Singleton等人首次从Penicillium decumbens发酵液中分离得到。1971年，BFA的完全构型由X射线晶体结构分析得到确定。布雷菲德菌素A分子式C₁₆H₂₄O₄，分子量280Da，分子结构含有5个手性中心，2个双键，1个五元碳环和1个13元大环内酯，结构如下式I所示：

布雷菲德菌素A具有多种生物活性，包括抗真菌、抗病毒、抗线虫、抗有丝分裂，并且发现它对多种癌细胞具有高活性抑制作用(GI50＝0.04μM)。目前，布雷菲德菌素A作为一种重要的分子工具广泛应用于哺乳动物信号传导途径的研究。由于其生物功能的多样性和高效的抗癌生物活性，美国肿瘤研究院(NCI)将BFA作为抗肿瘤药物的重点研究，作为新型抗癌候选药物。但是，布雷菲德菌素A因其自身的药代动力学性质(生物利用度低、水溶性差、血浆半衰期短等)不理想，无法作为抗肿瘤治疗试剂应用于临床。

为了克服这些缺陷对BFA的结构修饰及衍生物研究逐渐受到重视，希望能寻找到既保持BFA高活性抗肿瘤作用又适合作为药物用于临床的化合物。

1,2,3-三氮唑类(1,2,3-triazole)是一类非常重要的五元芳香氮杂环化合物，在代谢转化过程、氧化还原反应中、不同酸碱环境及热条件下均具有相当强的稳定性。1,2,3-三氮唑是,在生物体内易与多种酶和受体结合，表现出多种不同的生物活性，如抗肿瘤、抗菌、抗心血管病、抗病毒等。1,2,3-三氮唑化合物在药物的结构改造中可以通过1,2,3-三唑环引入先导化合物或候选药物以提高或改变药理活性，从而药效更好的药物。目前，1,2,3-三氮唑化合物在医药领域新药研发和应用中发挥越来越重要的作用，已经设计合成了多种进入临床试验或用于临床治疗的1,2,3-三氮唑类药物。设计合成一系列新型高效的含三氮唑类的化合物对于医药的研发具有重要的现实意义。

(三)发明内容

本发明的目的在于提供一类具有明显抗肿瘤活性的7-N₃-布雷菲德菌素A及其1,2,3-三氮唑类衍生物，对肺癌细胞(A549)，乳腺癌细胞(MCF-7)，肝癌细胞(HePG-2)有效抑制，GI50值高达76.5nM，以及一种简便的7-N₃(1,2,3-三氮唑)修饰的布雷菲德菌素A衍生物的制备方法。

本发明采用的技术方案是：

一类7-N₃-布雷菲德菌素A的1,2,3-三氮唑类化合物，其结构如式a所示：

式a中，R为以下式A～式F所示的取代基之一

式A中，R₁为H、甲基、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、乙氧基、羟基或CHO；优选R₁为H、甲基、CHO或F；

式B中，R₂为H、2-甲基、4-甲基、3-甲基、4-氯、2-氟、4-氟、4-乙氧基、2-三氟甲氧基、4-三氟甲氧基、4-三氟甲基、2-三氟甲基、2-氯、2，4-二氯、2-异丙基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基或3-羟基；优选R₂为H、4-甲基、4-氯、4-氟、4-乙氧基、4-三氟甲氧基、2-氯、2，4-二氯、2-异丙基或3-羟基；

式D中，R₃为H、甲基、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、乙氧基、或羟基；优选为R₃为H或Cl；

式E中，R₄为H、2-甲基、4-甲基、3-甲基、4-氯、2-氟、4-氟、4-乙氧基、2-三氟甲氧基、4-三氟甲氧基、4-三氟甲基、2-三氟甲基、2-氯、2，4-二氯、2-异丙基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基或3-羟基；优选R₄为H、4-F、2-Cl、2-异丙基、4-三氟甲氧基或4-乙氧基。

式F也可简写为