[发明专利]一种吡唑并[3,4-b]吡啶类化合物中间体的制备方法和应用在审
申请号: | 201410821984.X | 申请日: | 2014-12-19 |
公开(公告)号: | CN105777743A | 公开(公告)日: | 2016-07-20 |
发明(设计)人: | 余利兵;郭茂君;杨勤刚;吉长友 | 申请(专利权)人: | 奥浦顿(上海)医药科技有限公司;上海创诺医药集团有限公司 |
主分类号: | C07D471/04 | 分类号: | C07D471/04;C07D213/61;C07D213/71 |
代理公司: | 上海一平知识产权代理有限公司 31266 | 代理人: | 陆凤;崔佳佳 |
地址: | 201203 上海市浦东新*** | 国省代码: | 上海;31 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 吡唑 吡啶 化合物 中间体 制备 方法 应用 | ||
1.一种式IV化合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
在20~80℃下,于有机溶剂中,将式I化合物与肼二盐酸盐在干燥剂存在下 反应得到式IV化合物;
式中,R表示氟、氯、溴、碘、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基、 甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基;R2为氢、C6-12芳甲基、取代的 C6-12芳甲基或C1-6烷基;所述取代的是指被卤素取代。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的干燥剂选自无水 硫酸钠、无水硫酸镁、无水硫酸钙、无水氯化钙或4A分子筛。
3.一种利奥西呱的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
I)式2化合物与甲醇钠反应得到式3化合物;
II)式3化合物在醋酸、氯化铵的存在下反应得到式19化合物;
III)式19化合物与式5化合物反应得到式6化合物;
IV)式6化合物在催化剂存在下经催化氢化反应得到式7化合物;
V)式7化合物与氯甲酸甲酯反应得到式8化合物;
VI)式8化合物与碘甲烷反应得到式9化合物(利奥西呱);
其中,式2化合物的制备方法包括步骤:
在20~80℃下,于有机溶剂中,将式I化合物与肼二盐酸盐在干燥剂存在下 反应得到式IV化合物;
各式中,R的定义同上,R2为2-氟代苯甲基。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,步骤II)中,醋酸与式 3化合物得摩尔比为4~6:1。
5.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,步骤III)具体描述为: 在N,N-二甲基甲酰胺中加入式19化合物、甲醇钠、式5化合物,在100~110℃下 反应10~20小时;反应结束后,除去N,N-二甲基甲酰胺,并加入水使固体沉淀 析出;过滤,得到式6化合物。
6.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,步骤IV)中,所述催化 剂为Pd/C或Raney-Ni;和/或所述反应在选自下组的溶剂中进行:甲醇、乙醇、 异丙醇或其组合。
7.根据权利要求3的制备方法,其特征在于,步骤IV)中,所述反应在 20~100℃下进行。
8.式I化合物,或其盐或水合物:
式中,R表示氟、溴、碘、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基、甲 磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。
9.根据权利要求8所述式I化合物的制备方法,其特征在于,包括以下步 骤:
各式中,R的定义同上,R1为活化基团;
1)在80~150℃下,任选地在有机溶剂中,将式II所示的2-取代烟酸在有 机试剂的存在下进行羧基活化得到式III化合物;
2)在0~70℃下,于乙腈溶剂中,将式III化合物与氰化试剂进行取代反应 得到式I化合物;
其中,所述的有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或N,N-二甲 基甲酰胺;
所述的有机试剂选自二氯亚砜、草酰氯、三氯氧磷、三溴化磷、三氯化磷、 五氯化磷、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯;
所述的氰化试剂选自氰化亚铜、氰化钠或氰化钾。
10.根据权利要求9所述的制备方法,其特征在于,还包括式I化合物的纯 化步骤:-20℃~20℃下,将步骤2)得到的式I化合物用二氯甲烷与石油醚的混 合溶剂进行打浆,过滤得到经纯化的式I化合物;所述混合溶剂中,二氯甲烷 与石油醚的体积比为1∶100~1∶1。
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