[发明专利]一种吡唑并[3,4-b]吡啶类化合物中间体的制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及吡唑并[3,4-b]吡啶类化合物中间体的制备方法和应用；更具体涉及利奥西呱的重要中间体1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈的合成方法。

背景技术

利奥西呱(Riociguat，商品名Adempas)是拜耳医药保健公司开发的可溶性鸟苷酸环化酶(solubleguanlyasecyclase,sGC)的激活剂。2013年10月8日，由FDA批准用于治疗肺动脉高压(pulmonaryhypertension,PH)药物，主要针对慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronicthromboembolicpulmonaryhypertension,CTEPH)和肺动脉高压(pulmonaryarterialhypertension,PAH)。可溶性鸟苷酸环化酶是重要的信号传导酶，可以被一氧化氮(NO)激活来催化三磷酸鸟苷(GTP)转化为第二信使环磷酸鸟苷(cGMP)。可溶性鸟苷酸环化酶是目前唯一已知的NO受体。NO-sGC-cGMP信号通路的损害被认为是引起心血管、肺、内皮、肾和肝脏疾病的发病原因(Chem.Med.Chem.2009,853)。

利奥西呱，化学名为N-[4,6-二氨基-2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基]-N-甲基氨基甲酸甲酯。结构式如下：

1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈(式2化合物，也称中间体(2))是合成利奥西呱的重要中间体，其合成方法首先在WO03095451中得到公开：

然而，该报道的合成方法存在以下不足：原料氰基丙酮酸乙酯钠盐(11)的二噁烷溶液国内市场很难买到，且价格较高；中间体(13)需要柱层析纯化，不适合工业化生产。

CN102491974也报道了一条合成中间体(2)的工艺路线：

而该合成方法存在的不足之处在于：原料3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(15)国内外很难买到，并且价格非常高；催化剂四(三苯基膦)钯价格昂贵且用量大(与反应底物(16)的重量比达到了33％)；其它试剂比如1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)价格也很昂贵，故这条路线原料成本太高，不适合工业化生产。

另外，DerPharmaChemica,2013,5(4):232-239报道的合成中间体(2)的方法如下：

然而，该方法路线太长，造成生产成本高，也不适合工业化生产。

因此，本领域仍需要寻找一种生产成本低、条件温和、操作简便的利奥西呱及其中间体的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一类制备利奥西呱的中间体及其制备方法，从而提供一种生产成本低、条件温和、操作简便的利奥西呱制备方法。

本发明的第一方面提供了一种式IV化合物的制备方法，包括以下步骤：

在20～80℃下，于有机溶剂中，将式I化合物与肼二盐酸盐在干燥剂存在下反应得到式IV化合物；

式中，R表示氟、氯、溴、碘、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基；R₂为氢、C_6-12芳甲基、取代的C_6-12芳甲基或C_1-6烷基；所述取代的是指被卤素取代。

在另一优选例中，所述的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或二甲亚砜。

在另一优选例中，所述的干燥剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水硫酸钙、无水氯化钙或4A分子筛。

本发明的第二方面提供了一种利奥西呱的制备方法，包括以下步骤：

I)式2化合物与甲醇钠反应得到式3化合物；

II)式3化合物在醋酸、氯化铵的存在下反应得到式19化合物；

III)式19化合物与式5化合物反应得到式6化合物；

IV)式6化合物在催化剂存在下经催化氢化反应得到式7化合物；

V)式7化合物与氯甲酸甲酯反应得到式8化合物；

VI)式8化合物与碘甲烷反应得到式9化合物(利奥西呱)；

其中，式2化合物的制备方法包括步骤：