[发明专利]一种替西罗莫司的新合成方法

说明书

本发明涉及有机化合物合成领域，具体涉及一种替西罗莫司的新合成方法。本发明公开了一种替西罗莫司的新合成方法，该合成方法是首先在溶剂存在下，以雷帕霉素为原料，与混合酸酐在手性二环双胍催化剂的作用下反应得到替西罗莫司前体，替西罗莫司前体去保护反应即得到替西罗莫司。本发明与已有方法相比，合成路线短，选择性高，收率高，条件温和，更适合商业生产替西罗莫司。

技术领域

本发明涉及有机化合物合成领域，具体涉及一种替西罗莫司的新合成方法。

背景技术

替西罗莫司(temsirolimus)，又名西罗莫司酯化物；其是一种由惠氏医药(现己合并到辉瑞医药)研发用于治疗进展性肾癌的靶向性抗肿瘤药物，2007年获FDA批文。它是mTOR抑制剂类药物中首个申请用于治疗癌症的产品，适用于晚期肾细胞癌的治疗。被批准作为初步治疗失败的晚期肾细胞癌患者的一线用药，同时亦可作为转移的原代肾细胞癌（RCC）的一线和二线治疗药。其三期临床试验结果显示：与a-干扰素（目前治疗肾细胞癌的常规药物）疗法相比，替西罗莫司可将中位生存期延长3-6个月（增加50%）。

美国专利US5362718首次报道了替西罗莫司的制各方法以及生物活性，该方法通过用2,2-甲氧基丙烷保护的2，2-二羟甲基丙酸和2,4,6-三氯苯甲酰氯反应得到酸酐，再与雷帕霉素(Rapamycin)缩合，最后脱保护基得到替西罗莫司，但是该方法的缺点是收率低，总收率为20%。

专利US627983采用区域选择性合成方法，将雷帕霉素31，42位的羟基同时保护，然后选择性脱保护反应，最后脱保护基得到替西罗莫司。该方法缺点是反应步骤多，并且操作过程繁琐。

Warren, Chew等在之前的合成路线的基础上改用苯硼酸保护2,2-二羟甲基丙酸，最后用2-甲基-2,4-戊二醇脱保护基得到替西罗莫司(US2005033046)，虽然该方法的收率高，但是生产成本也高。综上所述，己有文献提供的替西罗莫司制备方法存在收率低、反应步骤多、操作过程繁琐以及生产成本高等缺点

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种步骤简单，高产率，适合工业化生产的替西罗莫司合成方法。

本发明所要解决的技术问题通过以下技术方案予以实现：

一种替西罗莫司的新合成方法，包括如下步骤：

（a）利用雷帕霉素合成替西罗莫司前体2；

（b）利用替西罗莫司前体2水解为替西罗莫司；

其中R₄、R₅各自独立为支链的C2~C6烷基，C5~C7环烷基；

n为1或0。

进一步 ，所述化合物1中R₄、R₅同为苄基、R₄、R₅同为叔丁基、R₄、R₅同为异丙基或者R₄为苄基，R₅为异丙基。

具体化学结构如下所示:

CBG1：

CBG2：

CBG3：

CBG5：

化合物3为合成替西罗莫司时酯化雷帕霉素的常用酸酐中的一种，其他专利和文献均有报道。