[发明专利]全血灌流用吸附低密度脂蛋白的吸附剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药领域和高分子化学领域，特别是一种全血灌流用吸附低密度脂蛋白的吸附剂的制备方法。

背景技术

 心血管疾病是威胁人类健康的三大疾病之一，而动脉粥样硬化是导致心血管疾病发生的重要因素。研究表明，人体血液中低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白（VLDL）浓度过高是引起动脉粥样硬化的主要原因。另外，高血脂患者体内总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）等含量过高也容易引起动脉粥样硬化。

降低血液中LDL、TC和TG的浓度，可以有效降低动脉粥状硬化的发病率，从而有效预防和治疗心血管疾病。近年来越来越多的血液净化技术和产品被应用于清除血液中的LDL等，例如血浆置换法、体外肝素沉淀法、血浆吸附法和直接全血灌流吸附等。直接全血灌流法可以不用分离血浆、依靠吸附剂直接吸附除去血液中的LDL、TC和TG，因此具有治疗费用低、方便快捷、适用范围广的优点。

专利号为ZL200710061324.6的中国发明专利公开一种制备用于体外全血灌流吸附低密度脂蛋白的吸附剂的方法，该方法是以不溶于水的亲水性载体如壳聚糖、纤维素或聚乙烯醇微球为载体，固载磷酸盐配基制得。由于磷酸盐是小分子物质，对低密度脂蛋白等目标物质的清除效果有限，同时磷酸盐配基对载体具有选择性，部分性能优良的载体无法使用，配基的固载量也受到限制，进而影响吸附剂对目标物质的吸附效果。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供一种新的用于吸附低密度脂蛋白的全血灌流用吸附剂及其制备方法。本发明提供的技术方案为：

全血灌流用吸附低密度脂蛋白的吸附剂的制备方法，包含以下步骤：

步骤一：对大孔聚苯乙烯类吸附树脂进行氯甲基化改性；

步骤二：对由步骤一制得的氯甲基化改性的大孔聚苯乙烯类吸附树脂进行羟基化改性；

步骤三：对由步骤二制得的羟基化改性的大孔聚苯乙烯类吸附树脂进行环氧活化：

按质量比1：3～6，将由所述步骤二制得的羟基化改性后的大孔聚苯乙烯类吸附树脂和环氧氯丙烷加入到容器内，再在40℃～60℃下向所述容器内滴加摩尔浓度为2.5～5 M的强碱水溶液，搅拌反应4～12小时，然后过滤、洗涤，得到环氧化改性后的大孔聚苯乙烯类吸附树脂，其中所述羟基化改性后的大孔聚苯乙烯类吸附树脂与所述强碱水溶液的质量比为1：0.5～2；

步骤四：在由所述步骤三制得的环氧化改性的大孔聚苯乙烯类吸附树脂上固载聚阴离子配基：

按质量比1：3～6，将由所述步骤三制得的环氧化改性的大孔聚苯乙烯类吸附树脂和质量百分数为5～30%的聚阴离子化合物水溶液加入到容器内，再在40～60℃下向所述容器内滴加摩尔浓度为2.5～5 M的强碱水溶液，搅拌反应2～8小时，然后过滤、洗涤，得到含聚阴离配基的全血灌流用吸附低密度脂蛋白的吸附剂；其中，所述环氧化改性的大孔聚苯乙烯类吸附树脂与所述强碱水溶液的质量比为1：0.5～2，所述聚阴离子化合物为硫酸葡聚糖、肝素钠或肝素类衍生物。

聚苯乙烯类大孔吸附树脂通常不含有反应活性基团羟基，因此无法直接在表面固载聚阴离子配基。本发明通过对聚苯乙烯类吸附树脂进行氯甲基改性、羟基化改性,然后再进行环氧氯丙烷活化，使聚苯乙烯大孔吸附树脂的表面带有大量的活性基团，从而可以成功地将硫酸葡聚糖、肝素等聚阴离子配基固载到聚苯乙烯类大孔吸附树脂上。聚阴离子配基带有负电，可以捕获低密度脂蛋白。聚苯乙烯类树脂的骨架结构具有疏水性，可以吸附胆固醇和甘油三酯。本发明结合聚阴离子的负电性、聚苯乙烯树脂骨架结构的疏水性、大孔吸附树脂的孔吸附作用制备出一种对LDL、TG和TC均具有优异吸附性能的全血灌流吸附剂。

较好的方案为：步骤一对大孔聚苯乙烯类吸附树脂进行氯甲基化改性的方法为：向大孔聚苯乙烯类吸附树脂中加入氯甲醚，室温静置4～ 5小时 ，然后在机械搅拌下再加入无水氯化锌，在50～52℃下反应3～24小时，反应结束后冷却、过滤、洗涤、干燥，得到氯甲基化改性后的大孔聚苯乙烯类吸附树脂，其中，大孔聚苯乙烯类吸附树脂与氯甲醚的质量比为1：4～6，大孔聚苯乙烯类吸附树脂与无水氯化锌的质量比为1：0.1～0.2。