[发明专利]5-叔丁基异噁唑-3-基-3-(4-取代苯基)脲衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体涉及5-叔丁基异噁唑-3-基-3-(4-取代苯基)脲衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

受体酪氨酸激酶(RTKs)是人体内一类重要的酶，它作为生长因子受体磷酸化下游蛋白，在信号转导途径中发挥核心作用，从而调节细胞的增殖、生长、分化和死亡。在许多疾病中都可以观察到受体酪氨酸激酶(PTKs)的异常或过度活化以及活性失调，例如癌症、炎症、自身免疫性疾病等。

血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)是RTKs的成员，与肿瘤血管生成密切相关。在绝大多数癌症(如胃肠道癌、胰腺腺、膀胱癌、子宫内膜瘤等)中可以检测到VEGFR和其受体VEGFR1、VEGFR2过表达；某些颅内肿瘤(如胶质母细胞瘤、Von Hippel-Lindau综合征等)中VEGFR2高表达。目前已有几十种VEGFR2的抑制剂作为抗肿瘤药物处于临床研究阶段。

Ret激酶是RTKs的另一类成员，是一个在转化中发生重排的原癌基因，它编码细胞膜受体酪氨酸激酶，初步研究表明它介导的信号转导途径较为独特。Ret基因突变与人类4种癌症的发生相关：甲状腺乳头状腺癌存在Ret基因与其他基因多种重排；多发性内分泌腺瘤2型，家族遗传甲状腺髓样癌等存在7个位点点突变；先天巨结肠疾病与Ret基因缺失相关。一些RET抑制剂已被证明可以有效抑制肿瘤在裸鼠模型身上增殖(Cancer Res.2003,631,5559-5563)。

血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)也是RTKs的成员，能够促进细胞的趋化、分裂与增殖，在机体生长发育、创伤修复等生理过程中起着积极重要的作用，其活性失调，已经证明与多种增生性疾病有关。如脑胶质瘤和肉瘤患者中可以检测到PDGFR上调(Oncogene.1992,7:627-633)；慢性粒细胞白血病(CMML)患者中观察到PDGFR的组成性激活(Blood.2002,100:1088-1091)；胃肠道肿瘤和特发性嗜酸性细胞增多综合征患者可以检测到PDGFR的功能性突变和小部分缺失(Science.2003,299:708-710)。

巨噬细胞集落刺激因子受体(colony-stimulating factor-1Receptor，CSF-1R)是PDGFR家族第三个成员，是一种具有谱系特异性的细胞因子，由乳腺癌、上皮癌等表达。在大部分实体瘤和血液癌细胞中可以检测到CSF-1R的表达，因此，CSF-1R可以作为潜在肿瘤治疗靶 点来进行药物研发。

干细胞因子受体(stem cell factor receptor，Kit)是PDGFR家族另一个成员，Kit突变常作为胃肠道间质瘤癌变的检测标准。伊马替尼，是FDA批准的第一个RTPK抑制剂，用于c-Abl介导的慢性粒细胞白血病的治疗，已经在2002年被FDA批准作为Kit抑制剂来治疗Kit介导的胃肠间质瘤。Kit的功能性突变与肥大细胞/粒细胞白血病和精原细胞瘤/无性细胞瘤有关(Nature.2001,411(17):355-365)。在某些黑色素瘤中也发现Kit突变，并作为药物靶点用于黑色素瘤的治疗。

FLT3(Fms-like tyrosine kinase，FMS样的酪氨酸激酶3)是PDGFR家族第二个成员，由树突状细胞(DC)、未成熟造血干细胞、成熟的髓系细胞和淋巴样细胞表达(Leukemia.1995；9:1212-1218)。在急性髓性白血病(AML)中，90％患者的骨髓细胞检测到FLT3高表达，并且FLT3对骨髓细胞的增殖起着重要作用(Blood.2002,100,1532)。

上述众多受体酪氨酸激酶介导的增生、炎症和免疫性疾病，亟待研发新型PTKs抑制剂以治疗PTKs相关的疾病。

发明内容

本发明提供了一种5-叔丁基异噁唑-3-基-3-(4-取代苯基)脲衍生物，其结构如式Ⅰ所示：

其中，X₁、X₂、X₃独立地为C、N、O或S；Y₁、Y₂、Y₃独立地为C、N、O或S；