[发明专利]一种吉美嘧啶的组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种吉美嘧啶的组合物及其制备方法和用途。

背景技术

替吉奥最早由日本大鹏药品工业株式会社研制上市，由替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾3种成分按照摩尔比1∶0.4∶1的比例组成。以其良好的抗肿瘤效果，较低的毒副作用，被逐渐推广用于上述各类癌症的治疗，2004年被推荐联合顺铂(CDDP)作为胃癌治疗基本方案，目前替吉奥剂型主要有胶囊和片剂。

其活性成分替加氟是经典肿瘤药5-氟尿嘧啶的前体药物，服用后在体内转化成5-氟尿嘧啶，奥替拉西钾能够阻断5-氟尿嘧啶的磷酸化，口服给药之后，其在胃肠组织中具有很高的分布浓度，从而影响5-氟尿嘧啶在胃肠道的分布，降低5-氟尿嘧啶毒性的作用。

吉美嘧啶则能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从替加氟释放出来的5-氟尿嘧啶的分解代谢，有助于长时间保持血液中和肿瘤组织中5-氟尿嘧啶的有效浓度，从而取得与5-氟尿嘧啶持续静脉输注类似的疗效。

作为替吉奥复方中的抗肿瘤增效剂，吉美嘧啶(Gimeracil)有效地维持了5-氟尿嘧啶在体内的血药浓度，其又名吉莫斯特、吉美拉西，结构名称：5-氯-4-二羟基-2(1H)-吡啶酮，CAS号：103766-25-2。

目前，关于吉美嘧啶的合成主要有以下四种：

方法一(Rec Trav Chim.1945，73:704；ibid.1953,72:853；J Heterocycl Chem.1975,12:389)：以4-硝基吡啶-N-氧化物为原料，经过5步反应而得，总收率为12％，其中需要用封管反应。

方法二(Rec Trav Chim.1945，73:704；ibid.1953,72:853；Ber.1898,31:1682)：以3-氧代-1,5-戊二酸二乙酯为原料，经过6步反应而得，总收率为26％，其中需要用封管反应。

方法三(Hetercycl.1993,36：145)：以丙二腈为原料与1,1,1-三甲氧基乙烷和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应制备，经过四步反应而得，总收率为74％。

方法四(化学试剂，2008,30(12)，939-940)其反应式如下：以3-氰基-4-甲氧基-2-(1H)吡啶酮为起始物料，在醋酸体系中滴加硫酰氯，得到中间体I(3-氰基-4-甲氧基-5氯-2-(1H)吡啶酮)，中间体I在48％氢溴酸条件下脱氰基、脱甲基得到吉美嘧啶粗品，最后再通过碱溶酸析的精制方法得到成品，总收率为93％，其反应式如下：

以上四种反应，其中方法一与方法二的收率过低，方法三制备的产物纯度不能符合药用标准，只有按照方法四才能高效率的制备最终符合药用标准的产品，方法四由于原材料易得，反应条件简单等优势被目前大多数的生产厂家所采用。

但是在按照方法四所公开的方法进行制备过程中，我们发现，随着反应的进程，无论如何对产品的原材料的纯度进行控制以及反应条件进行微调，在最终成品中总会存在着一组杂质产物影响着最终产品的质量，这对于药品质量有着至关重要的影响。

发明内容

本发明提供一组吉美嘧啶的组合物，其除含有吉美嘧啶以外，还包括如下结构式所示的吉美嘧啶结构类似物：

其中结构类似C：1-甲基-4-羟基-5-氯-2-(1H)吡啶酮为N-甲基化杂质，推测产生路径为——中间体I在48％溴化氢体系中同时发生脱甲基和脱氰基反应，得到吉美嘧啶和等当量的甲基正离子，由于吉美嘧啶中的仲胺含有一对孤对电子，和甲基正离子经S_N2途径得到1-甲基-4-羟基-5-氯-2-(1H)吡啶酮杂质，即吉美嘧啶结构类似物C。

结构类似D：4-甲氧基-5-氯-2-(1H)吡啶酮为O-甲基化杂质，推测产生路径——中间体I经脱基反应得到吉美嘧啶，中间体I中含有甲氧基和氰基两个基团，在48％溴化氢体系中会发生脱氰基反应，则生成吉美嘧啶结构类似物D。

结构类似物E：3-氰基-4-羟基-5-氯-2(1H)吡啶酮为甲氧基水解杂质，推测产生路径——由于中间体I脱基反应比较复杂，在48％溴化氢存在的条件下先发生甲氧基去甲基反应，在反应过程中就可能生成3-氰基-4-羟基-5-氯-2(1H)吡啶酮，即吉美嘧啶结构类似物E。

上述结构类似物C、D、E在最终成品中含量控制在小于等于1.0％，优选含量控制在小于等于0.1％。

除此以外本发明还提供结构类似物C、D、E的制备方法，具体如下所述：

结构类似物C的制备方法：