[发明专利]一种福司氟康唑冻干粉组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种福司氟康唑冻干粉组合物及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

氟康唑能够抑制真菌细胞膜中麦角甾醇的合成，在真菌的酵母型发育相及菌丝型发育相表现出强大的抗菌力。该药物2000年的全球销售额为10.14亿美元，2001年增长到10.66亿美元，同比增长了5.13％，在全球畅销药品中排名第43位，2002年的业绩比上一年增长4.3％，为11.12％亿美元。由于氟康唑在水中微溶(溶解度约2mg/ml)，如制成5ml:200mg的小水针，必须提高溶解度约20倍以上，这在实际生产中较难实现。因此，有必要对氟康唑进行结构修饰以增加其溶解度。

福司氟康唑(Fosfluconazole)就是通过对氟康唑结构修饰以增加溶解度的成功案例。福司氟康唑为氟康唑的磷酸酯前药，其在静脉给药后在体内酯酶作用下，完全水解成氟康唑发挥药理作用。该药物由美国辉端公司中央研究所开发，2003年10月16日在日本批准上市。福司氟康唑对念珠菌属和隐球菌属所致的真菌血症、呼吸器官真菌症、真菌性腹膜炎、消化管真菌症、尿路真菌症、真菌性髓膜炎等有良好疗效。

用氟康唑治疗患者深部真菌感染时，为了较快达到有效血药浓度，需在给药初期静脉注射一定高剂量的氟康唑(约200～400mg)，而由于氟康唑的水溶性不佳，溶剂量一般要达到100～400ml，且在给药约1周后，才能达到有效血药浓度。与氟康唑相比，福司氟康唑的溶解性大大提高。在pH 8.5～9.5的弱碱性溶液中，福司氟康唑的溶解度比氟康唑高约80～100倍，给药量只有氟康唑的1/40左右，经静脉给药后，在血浆酯酶的作用下，迅速水解为氟康唑和一分子磷酸，起效迅速。并且，福司氟康唑静脉给药2～3d后，即可达到有效血药浓度，安全性好，副作用小。

但是，福司氟康唑仅仅是注射液，稳定性差，且只能在2～8℃保存，有效期为1年，按此条件保存，其成本大大增加，而且医院或患者也不便于储存。同时，在高于25℃的条件下，其水解速度加快，影响产品的使用安全。这样较为苛刻的储存条件不利于其在临床上的推广和应用。

中国专利申请CN103877031A公开了一种常温稳定的福斯氟康唑冻干制剂组合物，但是该组合物中加入精氨酸或赖氨酸作为PH调节剂，而且，还加入了赋形剂。由于浓度较大，制备时易析出，冻干成型效果不理想。且pH值在冻干过程中和放置过程中不稳定，随放置时间延长pH有降低的趋势。

发明内容

为了克服上述不足，本发明提供一种新型的福司氟康唑冻干粉组合物，其冻干成型效果好，易于干燥，且冻干粉易于溶解，而且，本发明制备得到的冻干粉组合物具有成型性好，pH值稳定，易于制备的特点。热稳定性好，常温条件即可存储和运输。

本发明的一个方面提供一种福司氟康唑冻干粉组合物，其特征在于，所述组合物包含福司氟康唑和pH调节剂，其中所述pH调节剂选自氢氧化钠、枸橼酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、醋酸钠、枸橼酸、磷酸、醋酸、盐酸中的一种或多种。

根据本发明，所述pH调节剂将组合物的pH值调节在7.5～12.0之间，优选8.5-9.5之间。例如，pH可以为8.0～11.0、8.5～10.0、8.5～9.5，具体可以为例如8.6、8.8、9.0、9.2、9.4。

根据本发明，所述福司氟康唑和pH调节剂的用量为10:1～1:3，优选8：1～1：2；更优选6：1～1：1，还可以为5：1～2：1。

根据本发明，所述福司氟康唑冻干粉组合物中可以包含治疗有效量的福司氟康唑。

根据本发明，所述组合物中还加入冻干赋形剂，所述赋形剂选自氯化钠。

根据本发明，所述组合物优选不加入冻干赋形剂。经试验证明组合物中不加入赋形剂，产品可达到良好的冻干效果，且样品质量无差别。如果在制备冻干粉过程中就加入氯化钠，将会导致实际使用过程中的渗透压增加，从而会造成溶血、疼痛等不良反应。因此，本发明的优选技术方案中，本着保证产品质量的前提下，制剂中辅料种类及用量尽量少，为降低产品渗透压的原则，产品中优选不加入赋形剂。

在本发明的优选实施方案中，所述pH调节剂选自氢氧化钠、枸橼酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、醋酸钠、枸橼酸、磷酸、醋酸、盐酸的一种或多种。更优选选自氢氧化钠、磷酸氢二钠、枸橼酸钠、枸橼酸中的一种或多种。还优选枸橼酸、枸橼酸钠的一种与氢氧化钠的组合，最优选枸橼酸与氢氧化钠的组合。在与枸橼酸的组合中，其中氢氧化钠作为pH调节剂用于调节pH在8.5-9.5之间，而枸橼酸有回调pH的作用，可以调节至在9.0左右。