[发明专利]螺环缩酮衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，特别是涉及一种具有通式(I)结构的螺环缩酮衍生物，及其制备方法和用途。所述用途具体为所述螺环缩酮衍生物在制备GPR119激动剂中的用途，所述螺环缩酮衍生物对GPR119具有明显的激动活性，可作为GPR119激动剂。

背景技术

糖尿病是一种慢性代谢疾病，主要表现为高血糖和微血管并发症。其最常见形式是I型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病)和II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)。临床病例以II型糖尿病患者居多，因此针对II型糖尿病的药物开发是攻克糖尿病的首要任务。

在II型糖尿病中，肌肉、脂肪和肝细胞不能对胰岛素作出正常应答。这种情况(胰岛素抗性)可能是由于细胞胰岛素受体数量减少，细胞信号通路受破坏或两者兼而有之。起初，β细胞通过提高胰岛素输出量而补偿胰岛素抗性。然而，最终β细胞变得不能产生足量的胰岛素以维持正常的葡萄糖水平(血糖正常)，表示进入II型糖尿病。胰岛β细胞功能缺陷是导致II型糖尿病的主要原因。

G蛋白偶联受体(Guanosine-binding Protein Coupled Receptor，GPCR)家族是人体内最大的膜受体蛋白家族。目前全球药物市场上有1/3的小分子药物是GPCR的激活剂或拮抗剂。近年来的研究发现，部分GPCRs对胰岛β细胞有刺激效应，它们在胰岛β细胞中高表达，并且在肠道L细胞内促进胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1，GLP-1)和葡萄糖依赖性胰岛素释放多肽(glucose-dependent insulin-tropic polypeptide，GIP)释放。其中GPR119受到大家的广泛关注。

GPR119在2003年由Fredriksson等首先报道，是A型视紫红质孤立G蛋白偶联受体，其亚型广泛分布于哺乳动物，主要表达在胰腺中的β细胞和肠道L细胞。GPR119激活提高细胞内环磷酸腺苷(cAMP)水平，从而增强依赖性葡萄糖胰岛素分泌以及肠促胰岛素激素GIP和GLP-1水平的提高，进而发挥降糖作用。

GPR119激动剂在胰岛素分泌和血糖调节方面的重要作用正在被不断地解析和认识。目前研究人员正致力于将GPR119激动剂研制成可以口服的活性小分子药物，GPR119激动剂已成为众多跨国制药企业新药研发的重点。尽管目前已公开了一系列的治疗糖尿病和代谢性疾病等疾病GPR119激动剂，但仍需要继续努力开发新的具有更好的药效的化合物。

发明内容

鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种新型螺环缩酮衍生物及其制备方法和用途，用于解决现有技术中的问题。所述螺环缩酮衍生物对GPR119具有良好的激动活性，可作为GPR119激动剂，并可进一步用于制备治疗糖尿病的药物。

为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供一种螺环缩酮衍生物或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物，所述螺环缩酮衍生物的结构如通式I所示：

其中，R¹选自甲磺酰基苯基，4-吡啶基，或苯基；R²选自取代或非取代的低级烷基。

优选的，R²选自选自甲基，乙基，丙基，异丙基，或叔丁基等。

更优选的，所述螺环缩酮衍生物为：

1.3-(吡啶-4-基甲基)-1,5-二氧代-9-氮杂螺[5.5]十一碳-9-甲酸叔丁酯；

2.3-((4-(甲基磺酰基)苄基)氧基)-1,5-二氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一碳-9-甲酸叔丁酯；

3.3-((4-(甲基磺酰基)苄基)氧基)-1,5-二氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一碳-9-甲酸甲酯；

4.3-((4-(甲基磺酰基)苄基)氧基)-1,5-二氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一碳-9-甲酸乙酯；

5.3-((4-(甲基磺酰基)苄基)氧基)-1,5-二氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一碳-9-甲酸正丙酯；或，

6.3-((4-(甲基磺酰基)苄基)氧基)-1,5-二氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一碳-9-甲酸异丙酯；

结构式分别如式I-1、式I-2、式I-3、式I-4、式I-5、式I-6所示：

本发明第二方面提供一种用于式I-1化合物的制备方法，由式IV化合物与4-(氯甲基)吡啶盐酸反应制备获得，其反应方程式如下：