[发明专利]一种前列地尔衍生物及其药物制剂

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种前列地尔衍生物及其合成方法， 以及该前列地尔衍生物的药物制剂及其制备方法。

背景技术

前列地尔，又称前列腺素E1(PGE1)，其化学名称为：(1R，2R，3R)-3- 羟基2-[(E)-(3S)-3-羟基-1-辛烯基]-5-氧代环戊烷庚酸，具有抑制血小板聚集、 血栓素A2生成、动脉粥样硬化、脂质斑块形成及免疫复合物的作用。能扩张 外周血管和冠状血管，降低外周阻力和血压，有保护缺血性心肌，缩小心肌 梗死面积等作用。还有排钠、利尿及对肝、肾、肺、胃病变均有治疗、保护 作用，临床上在心血管疾病、呼吸系统疾病、脑血管疾病、糖尿病并发症、 肺动脉高压、肾病、男性不育疾病、肝、肾综合征(HRS)等许多方面均有应用 (王学工,肖明辉,唐晓波等.前列地尔的剂型及研究新进展[J].黑龙江医 药,2008,21(6):37-40.)。

由于前列地尔的药理作用广泛,国内、外一些药厂和科研机构纷纷进行有 关前列地尔的合成和制剂的研究。然而前列地尔化学稳定性差，在胃肠道内 易被代谢失活，不宜口服给药，通常采用静脉滴注的方式给药。目前上市的 主要有前列地尔冻干粉针、前列地尔脂微球注射液、前列地尔冻干乳等。

前列地尔的冻干粉针剂给药后，60％-90％的前列地尔在肺部代谢失活， 半衰期只有几分钟。为了维持有效的血药浓度，须大剂量长时间(5h以上)持 续静脉维持给药给药，由此带来一系列如静脉炎、头晕、恶心、呕吐等副作 用(王学工,肖明辉,唐晓波等.前列地尔的剂型及研究新进展[J].黑龙江医 药,2008,21(6):37-40.)。

为了解决前列地尔冻干粉存在的问题，目前常将列地尔制备成脂微球注 射液(商品名“凯时”)，该制剂对血管炎症部位有高度的亲和性，使前列地尔 聚集于病变处，明显减少了前列地尔对血管的刺激和炎性反应，而且降低了 在肺部代谢失活，用药量是传统前列地尔粉针剂的十分之一，从而降低毒副 作用(余翠琴.凯时的制剂特点[J].中国医院药学杂志.2002，22，(11)：691-692.)。

脂微球注射液作为目前前列地尔较为理想的载药方式，仍然存在一些尚 未解决的技术问题。由于前列地尔自身特殊的理化性质，在水相和油相中的 溶解性均较差，因此前列地尔脂微球中有大量的前列地尔未被包裹，因而会 造成极大的血管刺激性。而且前列地尔化学稳定性极差，在水以及高于常温 条件下特别容易降解生成前列腺素A1，因此前列地尔脂微球注射液的储存和 运输条件苛刻，须在0℃到5℃的环境下储存与运输，有效期也只有一年。

中国专利CN201010168597.2公开了一种注射用前列地尔冻干乳剂及其制 备方法，该专利为了避免前列地尔脂微球苛刻的储存和运输条件，以及降解 产物水平高等缺点，发明了注射用前列地尔干乳剂，该产品只需在阴凉处(小 于20℃)保存即可(公开号为CN101843594A)。该专利为了降低注射用前 列地尔冻干乳剂中游离前列地尔的水平，弥补前列地尔乳剂因游离药物的存 在而导致产品稳定性差、血管刺激性大的缺点，在其各实施例中均加入了不 同的环糊精衍生物，如α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精等。

环糊精作为注射用辅料尚有一定的风险，尤其是β-环糊精注射给药时， 肾毒性较大，会造成肾脏损害，引起溶血及注射部位坏死，在制剂安全方面 埋下了未知隐患(王学工,肖明辉,唐晓波等.前列地尔的剂型及研究新进展[J]. 黑龙江医药,2008,21(6):37-40)。由于前列地尔脂溶性不高，尽管通过环糊精 的加入一定程度上增加对药物的包裹，但是仍然解决不了药物的渗漏带来的 风险，使用时出现血管炎及血管疼痛等症状(见优帝尔药品说明书，重庆药友 制药有限责任公司)。