[发明专利]作为抗肿瘤和抗增殖剂的1-(取代的磺酰基)-2-氨基咪唑啉的衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及具有抗肿瘤活性的新型化合物。特别地，本发明涉及具有在1位上的多种磺酰基取代基以及在4位上的烷基或芳基取代基的2-氨基咪唑啉的新型衍生物、其互变异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和前药，其制备方法，其作为抗肿瘤药物的用途以及包含其作为活性成分的药物组合物。

发明背景

细胞周期是事件的有序集合，最终造成细胞生长并分裂成两个子细胞。它由四个不同的阶段组成：间隔(gap)1期(G1)；合成期(S)；间隔2期(G2)以及有丝分裂或细胞分裂期(M)。细胞周期的控制非常复杂，并且涉及多个水平的调控。细胞周期检查点是调控途径，其控制细胞周期转变的顺序和时间，并且在使细胞进一步进展通过周期之前确保例如DNA复制和染色体分离的关键事件正确地完成。

在癌细胞中，正常的调控过程被破坏，并且细胞生长不受控制。人癌细胞的主要异常之一是主要由p53的突变引起的G1期检查点的丧失。因此，G2/M检查点的执行代表新的抗肿瘤剂的有吸引力的作用模式，因为使癌细胞持续停滞在G2/M期通过细胞凋亡触发细胞死亡。

G2/M的进展由数种细胞大分子(包括微管蛋白、微管相关蛋白和发动蛋白(例如驱动蛋白和动力蛋白))紧密调控。靶向G2/M检查点已经用稳定(紫杉烷)或破坏(长春花生物碱)微管形成的药物在临床上验证。另外，还用具有不同的分子靶标的药物(例如万珂(Velcade，蛋白酶体抑制剂))在临床上对G2/M停滞的重要性进行验证。

在本文中我们描述一类新的水溶性的高度有效的化合物，所述化合物能够使肿瘤细胞停滞在G2/M期，但产生与已知的抗有丝分裂剂不同的基因表达谱。用此类药物治疗实体肿瘤癌症可能实现更高的抗癌功效和降低的对于抗有丝分裂剂而言典型的毒副作用。这些化合物衍生自1-(取代的磺酰基)-2-氨基咪唑啉。已经报道结构相关的1-磺胺酰基(sulphanilyl)-2-亚氨基咪唑烷衍生物作为降血糖(anti-glycemic)剂(参见例如GB专利第1174152号)，并且公开芳基磺酰基咪唑酮衍生物作为抗肿瘤剂，其活性优于已知的抗肿瘤磺酰脲(美国专利第5,932,742号)。然而，这些化合物不溶于水，这对于通常以高度控制的方式作为缓慢静脉内注射剂给药的细胞毒性抗癌剂而言是严重的缺点。

发明详述

本发明提供一类新的包含连接到1位氮的取代的磺酰基基团以及连接到4位碳的脂族或芳族取代基的2-氨基咪唑啉衍生物，以及其作为抗肿瘤剂的用途。本发明的化合物具有式(I)中呈现的一般结构：

其中：

R₁是

(a)氢原子；

(b)取代的或未取代的烷基，优选作为S立体异构体；

(c)取代的或未取代的芳基或杂芳基，优选作为S立体异构体；

R₂是

(a)取代的或未取代的烷基；

(b)取代的或未取代的苯基；

(c)5或6元具有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的任选地取代的饱和或不饱和的杂环基；

(d)具有8-10个环原子的饱和或不饱和的稠环碳环基；或者优选地

(e)具有多于6个碳原子以及一个或多个氮、硫和/或氧原子的杂环基团。所述基团可以在单环中或在稠环中包含所述原子，并且可以是饱和或不饱和的且另外被氨基或羧基取代。此类杂环基团的实例包括吲哚基、喹啉基(quinolyl)、苯并二氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基和喹啉基(quinolinyl)。

X是氢原子、羰基、硫代羰基或亚胺。

如果X是氢原子，则R₃不存在。

如果X不为氢，则R₃是：

(a)取代的或未取代的线性、支化或环状烷基，其可另外连接到芳族或杂环基团，

(b)取代的或未取代的苯基，

(c)5或6元具有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的任选地取代的饱和或不饱和的杂环基；

(d)NR’(CH₂)_nR”，其中

R’是氢或烷基，

n是0-3，

R”是未取代的或取代的烷基、环烷基、苯基、苄基、5或6元具有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的任选地取代的饱和或不饱和的杂环基，并且