[发明专利]醛糖还原酶抑制剂和其用途

说明书

相关申请

本申请要求于2013年1月16日提交的美国专利申请号13/742,573的优先权，所述申请为于2011年7月14日提交的国际申请号PCT/US2011/044038的部分继续申请，所述国际申请要求于2010年7月16日提交的美国临时专利申请号61/365,098的优先权，各申请的内容均据此以引用的方式整体并入本文。

本文引用的全部专利、专利申请和公布都以引用的方式整体并入本文。这些公布的公开内容以引用的方式整体并入本申请中，从而更充分地描述熟练技术人员已知的到本文所描述和要求的本发明的日期为止的现有技术。

本专利公开含有受到版权保护的材料。版权所有者不反对任何人复制任何专利文献或专利公开，因为它出现在美国专利和商标局的专利文件或记录中，但是保留任何和所有版权。

发明领域

本发明涉及新颖化合物和其药物组合物，以及使用本发明的化合物和组合物促进皮肤的健康老化、治疗皮肤病症、治疗心血管病症、治疗肾病、治疗血管生成病症(诸如癌症)、治疗组织损伤(诸如非心脏组织损伤)、治疗演变性心肌梗塞以及治疗多种其它病症(诸如由糖尿病引起的并发症)的方法。其它病症可包括但不限于动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、糖尿病性肾病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、皮肤感染、外周血管疾病、中风等。

发明背景

糖尿病为一种最常见的慢性病症，其中由于缺乏胰岛素产生和/或胰岛素敏感性而引起高血糖水平。具有高血糖代谢的受试者通过胰岛素不敏感细胞(诸如晶状体、外周神经和肾小球)中的葡萄糖至山梨糖醇至果糖的途径代谢较多葡萄糖。这导致细胞中的山梨糖醇过多，山梨糖醇是不容易通过细胞膜扩散的。山梨糖醇浓度增加触发水向细胞中流入，引起膨胀和潜在破坏。

醛糖还原酶为一种存在于身体中的许多部分中的酶，其催化葡萄糖还原成山梨糖醇，这是山梨糖醇途径中负责从葡萄糖形成果糖的一个步骤。醛糖还原酶活性随着糖尿病病状中的葡萄糖浓度升高而增加，其中组织对胰岛素不再敏感。这些组织包括(例如)晶状体、外周神经和肾脏的肾小球。山梨糖醇不容易通过细胞膜扩散且因此积聚，引起渗透性破坏，这又导致视网膜病变、神经病变和肾病变。因此，抑制醛糖还原酶可防止山梨糖醇在糖尿病患者体内的胰岛素不敏感细胞中积累，且提出一种新颖方法来预防糖尿病患者的大血管和微血管并发症。另外，诸如唑泊司他(zopolrestat)的醛糖还原酶抑制剂可以帮助治疗或改善所述作用，并且在糖尿病动物模型的角膜上皮中显示伤口愈合的功效。

发明概述

在一个方面，本发明涉及式(I)化合物

其中，

R¹为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)羟基烷基或(C₁-C₆)氨基烷基；

X¹为N或CR³；

X²为N或CR⁴；

X³为N或CR⁵；

X⁴为N或CR⁶；条件是X¹、X²、X³或X⁴中的两者或三者为N；

Y为键、C＝O、C＝S、C＝NH或C＝N(C₁-C₄)烷基；

Z为

A¹为NR¹¹、O、S或CH₂；

A²为N或CH；

A³为NR¹¹、O或S；