[发明专利]烟碱型乙酰胆碱受体的肽抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及生物化学，即涉及能够选择性阻断所述肌肉类型的烟碱型乙酰胆碱受体的新肽化合物。更具体而言，本发明涉及施用这些使模拟的和年龄相关的皱纹平滑的化合物。

背景技术

在过去几十年中，已经观察到发达国家在预期寿命的稳步增加。在2000年，美国65岁以上的人有13％，在2030年，预期这个数目会升高达到20％。人口统计的变化要求加快努力设计出对年长人有效的医学治疗。这种需求全面衡量涉及美容皮肤学，其提供强壮剂、抗衰老剂和防晒剂以及抗皱霜。美容和制药公司经常在这种霜剂中使用肽作为活性成分。肽和以其为基础的美容具有不同的活性：刺激成纤维细胞活性、抑制参与胶原蛋白降解的酶、血管生成刺激、免疫调节、调节黑色素生成、神经肌肉传导阻滞。在霜剂中局部施用肽的最重要的缺点之一是它们渗入皮肤的能力下降。事实上，渗入皮肤的能力取决于各种因素，如化合物的物理和化学条件(解离常数[pKa]、分子尺寸、稳定性、溶解度和亲脂性系数)；渗透时间；可持续性、厚度和皮肤组成、皮肤新陈代谢；施用的区域、面积和持续时间(Ranade，V.V.Drug delivery systems.6.Transdermal drug delivery.J.Clin.Pharmacol.1991，31，401-418)。如果肽对应于以下列出的参数则它被认为是合适局部施用的工具，然而，必须指出的是，所有这些参数都是经验性的，而非普适性的(Guy，R.H.Current status and future prospects of transdermal drug delivery.Pharm.Res.1996，13，1765-1769)：

1.分子量小于500Da

2.亲脂性系数值(辛醇/水体系的分配系数的对数值)为1至3。

3.熔化温度低于200C

4.良好的水溶性(1mg/mL)

5.无或几乎没有极性中心。

美容学中所用的肽能够分成四个主要类别：信号肽、酶抑制剂、载体肽和神经肌肉传递阻断剂(Gorouhi F，Maibach HI.Role of topical peptides in preventing or treating aged skin.Int J Cosmet Sci.2009Oct；31(5):327-45)。尽管在使用这四个类别的肽之后显著的生理效应类似，但它们的作用机理却是显著不同的。来自神经肌肉传导阻断剂的肽于是被视为治疗年龄相关的和模拟的(mimic)皱纹的肉毒素(botulotoxin)注射物的安全替代。高度特异性的肉毒杆菌毒素具有很多缺点，例如高毒性，并且因此，有必要进行精确的剂量计算、产品质量必需依赖于生产条件、并仅仅用于注射之用。

肌肉收缩是一种生理过程，在此过程之下肌肉经历提供机械工作的紧张-缩短或拉长。这个过程为动物和人提供自发和非自发运动的能力，并直接关系到消化、呼吸、防御、分泌和其他生理过程。无横纹肌肉负责非自发运动，例如心室或肠道蠕动、血管和膀胱紧张的变化。横纹肌提供自发运动-空间运动、表情模仿(face mimics)、呼吸、吞咽等。心脏的工作通过心脏肌肉收缩提供。

肌肉通过多核肌纤维形成，每个纤维独立地不仅是由细胞构成的而且是拥有作为肌原纤维的这种特定的“收缩”元件存在的生理单元。这些纤维丝聚集成第一阶簇；几个第一阶簇结合到一起而形成第二阶簇等，引起肌肉形成。由于肌肉收缩是由来自中枢神经系统的脉冲引发的，肌肉上存在受神经元轴突的突触末端支配的区域。神经元和肌纤维之间的结称为神经肌肉突触(NMS)。

肌肉收缩的机理能够分为几个主要阶段。第一阶段是从神经元发送以动作电位形式的刺激。动作电位沿神经原纤维传播至其在肌纤维上的终端，这引起乙酰胆碱(Ach)神经递质从NMS的突触前部分向突触间隙中释放。这种神经递质影响打开各个乙酰胆碱门控通道-乙酰胆碱受体(AChR)的仅仅一部分肌纤维膜(NMS的突触后部分)。为了响应通道的打开，在肌纤维内会存在钠浓度升高而在细胞膜上引起沿着肌纤维膜纵向传导的动作电位的产生。动作电位使肌细胞膜去极化，引起钙离子从肌质网(coplasmic reticulum)释放。钙离子直接发起肌肉收缩过程。借此钙泵作用，钙被主动泵送回肌质网，引起肌肉松弛。