[发明专利]治疗癌症和预防药物抗性的方法

说明书

发明领域

本文中提供使用ALDH抑制剂和靶向治疗剂治疗病理疾患(诸如癌症)的疗法。

发明背景

相对快速获得对癌症药物的抗性仍然是成功癌症疗法的一项关键障碍。阐明此类药物抗性的分子基础的巨大努力已揭示了多种机制，包括药物外流、靶物的药物结合缺陷突变体的获得、备选存活途径的卷入、后生改变。一般认为此类机制反映肿瘤细胞群体内在药物治疗期间选择的罕见的、随机的抗性赋予性遗传改变的存在(Sharma等人，Cell 141(1)：69-80(2010))。在癌症疗法中越来越多观察到的一种现象是所谓的“再治疗响应”。例如，一些对EGFR(表皮生长因子受体)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗响应较好且稍后经历疗法失败的非小细胞肺癌(NSCLC)患者在“药物假期”后展现对对EGFR TKI再治疗的第二响应(Kurata等人，Ann.Oncol.15：173-174(2004)；Yano等人，Oncol.Res.15：107-111(2005))。对数种其它抗癌剂较好地建立了类似的再治疗响应(Cara和Tannock，Ann.Oncol.12：23-27(2001))。此类发现提示获得性的对癌症药物的抗性可能牵涉可逆“药物耐受”状态，其机制基础仍然有待确立。

各种人肿瘤细胞系内可逆“药物耐受性”细胞群体的存在已显示出经IGF-1受体信号传导的卷入和需要组蛋白脱甲基酶KDM5A的染色质状态改变得以维持。虽然已在许多展现获得性药物抗性的癌症患者中鉴定出一些特定抗性赋予性突变，但是突变和非突变机制对药物抗性的相对贡献及各肿瘤细胞亚群的作用仍然有些不清楚。需要新的治疗方法来成功解决癌症细胞群体内的异质性和癌细胞对药物治疗的抗性的出现。

发明概述

本文中提供包含ALDH抑制剂(例如双硫仑(disulfiram)和/或其衍生物)和靶向治疗剂(例如TKI)的组合。本文中提供在个体中治疗癌症的方法，其包括对该个体伴随施用有效量的ALDH抑制剂和有效量的靶向治疗剂。在一些实施方案中，所述ALDH抑制剂(例如双硫仑和/或其衍生物)和所述靶向治疗剂(例如TKI)各自的量有效提高包含靶向治疗剂(例如TKI)的癌症治疗的功效。例如，在一些实施方案中，与包括在没有所述ALDH抑制剂(例如双硫仑和/或其衍生物)的情况下(在所述ALDH抑制剂(例如双硫仑和/或其衍生物)缺失下)施用有效量的所述靶向治疗剂(例如TKI)的标准治疗相比，所述ALDH抑制剂(例如双硫仑和/或其衍生物)和所述靶向治疗剂(例如TKI)各自的量有效提高功效。在一些实施方案中，与包括在没有所述ALDH抑制剂(例如双硫仑和/或其衍生物)的情况下(在所述ALDH抑制剂(例如双硫仑和/或其衍生物)缺失下)施用有效量的所述靶向治疗剂(例如TKI)的标准治疗相比，所述ALDH抑制剂(例如双硫仑和/或其衍生物)和所述靶向治疗剂(例如TKI)各自的量有效提高响应(例如完全响应)。在任何所述方法的一些实施方案中，所述ALDH抑制剂是双硫仑和/或其衍生物。在一些实施方案中，所述ALDH抑制剂是双硫仑。在任何所述方法的一些实施方案中，所述ALDH抑制剂是棉酚(gossypol)和/或其衍生物。在一些实施方案中，所述ALDH抑制剂是棉酚。

本文中还提供在个体中提高包含靶向治疗剂的癌症治疗的功效的方法，其包括对该个体伴随施用有效量的该靶向治疗剂和有效量的ALDH抑制剂。

本文中提供在个体中治疗癌症的方法，其中癌症治疗包括对该个体伴随施用有效量的靶向治疗剂和有效量的ALDH抑制剂，其中该癌症治疗具有与包括在没有该靶向治疗剂的情况下(在该靶向治疗剂缺失下)施用有效量的该靶向治疗剂的标准治疗相比升高的功效。另外，本文中提供在个体中延迟和/或阻止癌症形成对靶向治疗剂的抗性的方法，其包括对该个体伴随施用有效量的ALDH抑制剂和有效量的该靶向治疗剂。

本文中提供治疗形成对靶向治疗剂的抗性的可能性升高的具有癌症的个体的方法，其包括对该个体伴随施用有效量的ALDH抑制剂和有效量的该靶向治疗剂。另外，本文中提供在具有癌症的个体中提高对靶向治疗剂的敏感性的方法，其包括对该个体伴随施用有效量的ALDH抑制剂和有效量的该靶向治疗剂。

在另一个方面，本文中提供在具有癌症的个体中延长靶向治疗剂敏感性的时段的方法，其包括对该个体伴随施用有效量的ALDH抑制剂和有效量的靶向治疗剂。另外，本文中提供在具有癌症的个体中延长对靶向治疗剂的响应的持续时间的方法，其包括对该个体伴随施用有效量的ALDH抑制剂和有效量的该靶向治疗剂。