[发明专利]用拉喹莫德治疗多发性硬化症

说明书

本申请要求于2013年2月15日提交的美国临时申请号61/765,394和于2013年12月3日提交的美国临时申请号61/911,106的优先权，每一个上述申请的全部内容通过引用并入本文。

在本申请全文中，各种出版物通过第一作者和出版年份来引用。这些出版物的全部引文呈现在权利要求前的参考文献部分中。引用的文献和出版物以及参考文献部分中的文献的公开内容通过全文引用并入本申请中，以便更充分地描述本文所述发明日期之前的现有技术状况。

背景技术

多发性硬化症(MS)的形式

在多发性硬化症疗法(MultipleSclerosisTherapeutics，Duntiz，1999)中描述了各种MS疾病阶段和/或类型。其中，复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)是初诊时最常见的形式。经过10-20年或中位数年龄39.1岁，约一半的患有RRMS的患者在没有临床复发或通过MRI的新白质病变的情况下逐渐积累了不可逆转的神经功能缺损。这个阶段被称为继发进展型MS(SPMS)。相比之下，原发进展型MS(PPMS)的患者具有来自疾病发作的进展型临床恶化。PPMS和SPMS被认为是在没有明显的最有可能作为氧化性损伤和/或对由髓鞘损失引起损伤的增加易感性的结果的炎症存在下由轴突变性所主导的(Spain2009)。最后，进展复发型MS(PRMS)是四个病程中最不常见的，发生在约5％左右的MS患者中。像患有PPMS的患者那样，PRMS患者体验从一开始经历疾病进程—但他们也经历偶尔的复发(也称为发作或加重)。由于PRMS是从发病进展，医生最初可能诊断为PPMS，随后当出现复发时改变诊断为PRMS(国家多发性硬化症协会网站)。

在过去三十年中，在了解MS复发-缓解阶段中的疾病机制方面已经取得了重大进展。这方面的知识已产生有效的抗炎和免疫调节治疗，其减少了新脱髓鞘发作的严重程度和频率。然而，一旦患者已进入MS的进展期，治疗选项目前只限于对症治疗和理疗。这种不理想状况的原因是，操纵进展型MS的疾病机制仍然没有得到了解，而且目前还没有动物模型能精确地再现这一阶段的MS(Lassmann等，2012)。目前有多个被认可的改善病情的治疗方法，可以减轻MS的疾病严重程度和进展，所有这些MS都指出是复发-缓解型MS。对于实现治疗患有进展型多发性硬化症的患者仍然存在极大的差距(Humphries,2012)。

拉喹莫德

拉喹莫德是具有高口服生物利用度的新型合成化合物，已被建议作为多发性硬化症(MS)治疗中的口服制剂(Polman,2005；Sandberg-Wollheim,2005)。拉喹莫德和其钠盐形式描述于例如美国专利号6077851。

拉喹莫德的作用机制尚不完全清楚。动物研究表明它会导致Th1(T辅助1细胞，产生促炎性细胞因子)向Th2(T辅助2细胞，产生抗炎细胞因子)带有抗炎属性的转变(Yang,2004；Brück,2011)。另一项研究证明(主要是通过NFkB的途径)，拉喹莫德诱导了与抗原呈递和相应的炎症通路相关的基因抑制(Gurevich,2010)。

拉喹莫德在治疗复发-缓解型多发性硬化症患者的两个III期临床试验中表现出了良好的安全性和耐受性(ResultsofPhaseIIIBRAVOTrialReinforceUniqueProfileofLaquinimodforMultipleSclerosisTreatment；TevaPharma,ActiveBiotechPostPositiveLaquinimodPhase3ALLEGROResults)

发明内容

在复发-缓解型多发性硬化症患者中已显示益处的许多疗法未能证明在进展型多发性硬化症中具有临床功效(Humphries,2012；Wolinsky等,2007；Rice等,2000；Hawker等,2009；LaMantia等,2012)。本发明人意外地发现，拉喹莫德在治疗患有进展型多发性硬化症的患者中有效。

本发明提供了治疗患有进展型多发性硬化症的人类个体的方法，包括定期向人类个体施用有效治疗人类个体的量的拉喹莫德。

本发明还提供了用于治疗患有进展型多发性硬化症的人类个体的拉喹莫德。

本发明还提供了用于制备治疗患有进展型多发性硬化症的人类个体的药物的拉喹莫德。

本发明还提供了包含治疗进展型多发性硬化症的有效量的拉喹莫德的药物组合物。