[发明专利]肽在视网膜神经退行性疾病，特别是在糖尿病视网膜病变早期和神经退行性变起重要作用的其它视网膜疾病的局部治疗中的应用

说明书

本发明涉及可能导致部分或全部失明的眼部疾病的医治方法领域。本发明提供可局部用于眼部的有用工具，包括肽和这些肽的类似物。

发明背景

视网膜神经退行性疾病指以渐进的神经元丢失为特征的视网膜病况。糖尿病视网膜病变、老年性黄斑变性、青光眼和色素性视网膜炎被认为是神经退行性变在其中起重要作用的视网膜疾病。

可以从Schmidt et al.,“Neurodegenerative Diseases of the Retina and Potential for the Protection and Recovery”,Current Neuropharmacology–2008,Vol.No.6,pp.:164-178摘选对这些疾病、它们的关键部位的深入分析以及保护的可能方法和恢复的方法。

糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病最常见的并发症，并且在发达国家仍是工作年龄个体失明的主要原因。现有的DR的治疗如激光光凝术、皮质类固醇或抗-VEGF药剂的玻璃体内注射的病征在该疾病的太晚期阶段才显示，并与显著的副作用有关。

糖尿病视网膜病变(DR)通常被认为是视网膜微循环疾病。然而，有些数据显示视网膜神经退行性变是DR发病机理中的早期事件，其参与在DR中发生的微循环异常，这可以从代表“糖尿病视网膜病变早期治疗的欧洲联盟”(EUROCONDOR)的Simó et al.“Neurodegeneration is an early event in diabetic retinopathy:therapeutic implications”,Br.J.Ophthalmol.–2012,vol.96,pp.1285-1290中推理得出。

在DR中，神经退行性变(有效神经元的丢失)发生在疾病的早期阶段，并引起功能异常如辨色力和对比灵敏度的丧失。这些改变可通过对糖尿病患者的电生理学研究来检测，即使其患糖尿病的时间少于两年，即在可通过眼科检查检测到微血管损伤之前。此外，延迟的多焦ERG(视网膜电图)隐式时间(mfERG-IT)预测了早期微血管异常的发生。而且，神经视网膜退变启动和/或激活了一些代谢和信号转导通路，这些通路将参与微血管病过程以及血视网膜屏障的破坏(DR发病机理的关键部分)。

目前，并未对与发病机理有关的视网膜神经退行性疾病或神经退行性变的早期阶段进行治疗，尽管其能够防止早期病变，如导致视网膜新血管化的微循环问题。因此在早期阶段，特别是DR，没有进行治疗，而是进行患者的标准随访。

另一方面，当把这些视网膜神经退行性疾病(特别是DR)的早期阶段作为治疗目标时，建议积极的治疗(例如激光光凝术或玻璃体内注射)将是不可想象的。迄今为止，不认为滴眼液的使用是施用药物以预防或阻止DR的好途径。这是因为如Urtti A et al.,“Challenges and obstacles of ocular pharmacokinetics and drug delivery”.Adv.Drug.Deliv.Rev.2006,vol.58,pp.1131-1135中声明的：通常认为它们不能到达眼后段(即玻璃体和视网膜)。尽管存在少量证据证明，在角膜中施用的组合物能够到达视网膜，但是它们代表的是孤立事件，并且对应于低分子量的组合物，如Aiello et al.,“Targeting Intraocular Neovascularization and Edema–One Drop at a Time”,N.Eng.J Med–2008,vol.359,pp.967-969中提到的那些。Aiello et al.显示，在两个不同的测试中，一种由吡咯烷衍生来的化合物(名为TG100572，4-氯-3-(5-甲基-3-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}-1,2,4-苯并三嗪-7-基)苯酚)，一旦以滴眼液的形式施用就能够到达视网膜靶点，该化合物具有作为涉及新血管产生和视网膜水肿的激酶的抑制剂而发挥作用的能力。尽管如此，这一小分子化合物不能与其它天然存在的化合物进行比较，如具有高分子量的肽或蛋白。