[发明专利]在移植患者中治疗移植物抗宿主病

说明书

本发明涉及治疗针对血液恶性肿瘤经受利用外周血动员的干细胞的造血干细胞移植(HSCT)的患者以及重度急性移植物抗宿主病(GVHD)的风险相当大的患者的方法。

本发明涉及治疗针对血液恶性肿瘤经受利用外周血动员的干细胞的造血干细胞移植(HSCT)的患者以及重度急性移植物抗宿主病(GVHD)的风险相当大的患者的方法。

背景

急性移植物抗宿主病(GVHD)可以在同种异体造血干细胞移植后发生并且通常为供体免疫细胞对抗宿主组织的反应。活化的供体T细胞通常在以预治疗方案开始的炎性级联后损伤宿主上皮细胞。在统计学上，约35％–50％的造血干细胞移植(HSCT)受者/患者可发展为急性GVHD。确切风险通常取决于干细胞源、患者年龄、处理(conditioning)以及所用的GVHD预防/治疗。

患者通常可涉及三种器官例如皮肤(皮疹/皮炎)、肝(肝炎/黄疸)和胃肠道(腹痛/腹泻)。

急性GVHD通常通过涉及器官的数量和程度来分期和分级(0-IV级)。患有III/IV级急性GVHD的患者往往具有较差结果(危及生命的)。通常，患者可通过优化免疫抑制和例如通过添加甲泼尼龙来治疗。约50％的患者可具有对甲泼尼龙的实体响应。如果患者在3天后发展或在7天后未得以改善，则他们将得到补救(二线)免疫抑制性治疗，不幸的是对于其不存在标准护理治疗。

因此，对具有其它用于预防和/或治疗GVHD的药学上有效的药物有高度未满足的医学需求。

在实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防经受HSCT的患者的GVHD的方法，该方法包括：

1.给患者施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐；

2.处理所述患者从而基本上破坏骨髓和免疫系统，其中所述的处理包括用有效量的化学治疗剂例如环磷酰胺治疗所述患者和/或通过用高剂量化学放射疗法治疗所述患者；以及

3.将造血干细胞从供体移植至所述患者。

在如上所述的方法中，式(I)化合物或其可药用盐是

其中

R₂是H、卤素、三卤代甲基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、苯乙基或苄基氧基；

R₃是H、卤素、CF₃、OH、C_1-7烷基、C_1-4烷氧基、苄基氧基、苯基或C_1-4烷氧基甲基；

R₄和R₅各自独立地是H或式(a)残基

其中R₈和R₉各自独立地是H或任选被卤素取代的C_1-4烷基；

并且n是1至4的整数；并且

R₆是氢、卤素、C_1-7烷基、C_1-4烷氧基或三氟甲基。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防经受HSCT的患者的GVHD的方法，其中在式(I)化合物或其可药用盐中，R₃是氯，并且其中剩余变量如上文所定义。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防经受HSCT的患者的GVHD的方法，其中在式(I)化合物或其可药用盐中，R₂是H，R₃是氯，并且R₆是氢，并且其中剩余变量如上文所定义。