[发明专利]2-氨基-3;4-二氢喹唑啉衍生物及其作为组织蛋白酶D抑制剂的用途

说明书

本发明涉及式(I)的化合物，且具体地涉及包含至少一种式(I)的化合物的药物，所述药物用于治疗和/或预防在其触发中涉及组织蛋白酶D的生理学状态和/或病理生理学状态，尤其是用于治疗和/或预防非发炎性关节病、创伤性软骨损伤、关节炎、疼痛、痛觉超敏或痛觉过敏。

本发明涉及式I的化合物，且具体地涉及包含至少一种式I的化合物的药物，所述药物用于治疗和/或预防在涉及组织蛋白酶D触发的生理学状态和/或病理生理学状态，尤其是用于治疗和/或预防非发炎性关节病、创伤性软骨损伤、关节炎、疼痛、痛觉超敏或痛觉过敏。

背景技术

非发炎性关节病是世界上最普遍的关节疾病，并且在大多数超过65岁的老年人中发现非发炎性关节病的放射学征象。尽管这对于健康系统而言具有重大重要性，但是非发炎性关节病的原因迄今为止仍然不明，且此外有效的预防措施仍然是一个遥远的目标。关节缝隙的减小(由关节软骨的破坏造成)以及软骨下骨的变化和骨赘形成是该疾病的放射学特征。但是，对于患者而言，邻近疼痛(负载依赖性的和夜间静止痛)和随后的功能损害。也正是这些迫使患者发生社会隔离，产生相应的继发疾病。

根据德国的非官方定义，术语非发炎性关节病表示超过该年龄的常见程度的“关节耗损”。认为原因是过度负载(例如增加的体重)、出生时的或创伤性的原因，诸如关节的错位，或也包括由骨疾病（诸如骨质疏松症）引起的骨变形。非发炎性关节病同样可以作为另一种疾病例如关节炎症(关节炎)的后果而发生(继发性非发炎性关节病)，或伴随着超负荷诱导的流出(继发性炎症反应) (活化的非发炎性关节病)。英美专业文献将骨关节病(非发炎性关节病[OA])和关节炎(类风湿性关节炎[RA])区分开，在所述骨关节病中，关节表面的破坏大概可以主要归因于负荷的影响，在关节炎中，邻近由炎症性组分引起的关节退行性变。

大体而言，也根据它的原因来区分非发炎性关节病。非发炎性关节病尿黑酸症（alcaptonurica）是基于在先前存在尿黑酸症的情况下增加的尿黑酸（Homogenitinsäure）在关节中的沉积。在血友病性非发炎性关节病的情况下，常规的关节内出血发生在血友病的病例中（血友病性关节）。非发炎性关节病尿酸病（urica）由尿酸盐晶体（尿酸）对健康软骨的机械影响造成(W. Pschyrembel等人.: Klinisches Wörterbuch mit klinischenSyndromen and einem Anhang Nomina Anatomica. Verlag Walter de Gruyter & Co,第253版, 1977)。

非发炎性关节病的经典原因是关节的发育异常。使用髋的例子，显而易见，在生理学髋位置的情况下具有最大物理应力的地带代表比在发育异常的髋的情况下显著更大的区域。但是，由作用于关节的力造成的应力基本上独立于关节形状。它们基本上遍布于主要应力地带。因此，与较大地带的情况相比，在相对小地带的情况下将会产生更大的压力。因此，与在生理学髋位置的情况下相比，在发育异常髋的情况下对关节软骨的生物力学压力更大。该规则通常被视作支撑关节中增加的关节炎变化发生的原因，所述变化不同于理想的解剖学形状。

如果损伤的后果会引起过早的耗损，则称为创伤后非发炎性关节病。所讨论的继发性非发炎性关节病的其它原因是机械性的、炎症性的、代谢性的、化学的(喹诺酮类)、营养性的、激素的、神经学的和遗传的原因。但是，在大多数情况下，给出的诊断是特发性非发炎性关节病，医生用它指示原因疾病的明显缺失(H. I. Roach和S. Tilley, Bone andOsteoarthritis F. Bronner和M. C. Farach-Carson (Editors), Verlag Springer, 第4卷, 2007)。