[发明专利]用于瘤形成治疗的组合疗法

说明书

本发明涉及瘤形成(neoplasia)(包括良性及恶性肿瘤)的医药治疗。

发明背景

前列腺癌为男性中所诊断出的最常见恶性疾病且为西方国家中的死亡主因(American Cancer Society,2010(http://www.cancer.org/acs/groups/content/@epidemiologysurveilance/documents/document/acspc-026238.pdf))。雄激素及其受体(雄激素受体(AR))的刺激作用对正常前列腺的发育及功能以及前列腺癌的发生及发展而言是必需的(综述于Basu S等人，Horm Cancer.2010年10月；1(5):223-8；Yadav N等人，Minerva Urol Nefrol.2012年3月；64(1):35-49中)。对转移性前列腺癌，雄激素去除疗法仍为标准治疗。尽管最初超过90％的患者对雄激素去除疗法有反应，但该临床益处为暂时的，同时肿瘤变得具有难治性且发展为非雄激素依赖性/对去势疗法有抗性的前列腺癌(CRPC)(Rini BI等人，Curr Treat Opt ions Oncol.2002年10月；3(5):437-46；Carles J等人，Clin Transl Oncol.2012年3月；14(3):169-76)。尽管激素去势及/或用目前可获得的抗雄激素治疗，但CRPC与连续雄激素受体(AR)活化相关。前列腺癌生长的雄激素刺激作用及非雄激素依赖性的切换的分子机制尚未完全明确。非雄激素依赖性的发展可解释为雄激素受体的变化，诸如剪接变异体的扩增、突变或活性改变。其他可能机制包括肿瘤细胞自主产生雄激素、经由激酶(如ERK或AKT)非配位体依赖性地活化AR(综述于Dutt SS等人，Future Oncol.2009年11月；5(9):1403-13及Attar RM等人，Clin Cancer Res.2009年5月15日；15(10):3251-5中)或雄激素可经由上调涉及肽生长因子及其同源受体的自分泌环来调控前列腺癌增生(De Bellis A等人，J Clin Endocrinol Metab 1996；81:4148-54)。所有这些机制均可导致对内分泌雄激素的非依赖性。

随着男性年龄增长，可在绝大部分男性中检测到良性前列腺增生(BPH)(Parsons JK.,Curr Bladder Dysfunct Rep.2010年12月；5(4):212-218)。BPH可定义为由良性基质及上皮细胞(范围较小)两者的增殖导致之前列腺的非癌性增大(Foster CS.Prostate 2000；9:4-14)。在这些细胞类型的两者中，二氢睾酮(DHT)是因为自雄激素受体解离比睾酮缓慢而效力比睾酮高10倍的睾酮的代谢物，该其结合至核雄激素受体，导致促有丝分裂成上皮细胞及基质细胞的生长因子转录。在前列腺中，睾酮由酶5α还原酶(2型)转化成DHT。在BPH的条件中，局部睾酮含量可比血清含量高100倍以上，导致DHT的可获得性增加(Gat Y等人，Andrologia 2008年10月；40(5):273-81)。使用5α还原酶抑制剂(诸如非那雄胺(finasteride))的疗法显著降低前列腺的DHT含量且进而减小前列腺体积，且在许多情况下减轻BPH症状。认为雄激素对BPH出现而言为必需的，但似乎并非该病状的唯一原因。

胰岛素样生长因子(IGF)及其结合蛋白可在理解前列腺疾病(包括BPH)的病源学中起重要作用。若干条证据支持在BPH中涉及IGF轴。IGF配位体对前列腺具有促进细胞分裂的作用，而IGF结合蛋白(IGFBP)因其调控IGF、其他生长因子及类固醇激素的可用性的能力而具有生长抑制性(Pollak MN等人，Nat Rev 2004；4:505-518)。在BPH组织中的基质细胞中以尤其低的量分泌IGFBP3(Boudon C等人，J Clin Endocrinol Metab 1996；81:612-617)，其可有利于增生性生长且在BPH的发生中起一定作用。此外，在IGF1的量极高且同时睾酮及DHT的量较低的肢端肥大症患者呈现前列腺增大及高比率BPH(Colao A等人J Clin Endocrinol Metab 1999；84:1986-1991；Colao A等人，Eur J Endocrinol 2000；143:61-69)。