[发明专利]用于经口递送的脂平衡长链睾酮酯

说明书

技术领域

本发明关于含有所选睾酮酯的医药组合物和剂型以及相关方法。因此，本发明涉及化学、医药科学、药物以及其它健康科学的领域。

背景技术

平均人类男性每天以昼夜模式产生约4至7毫克睾酮(T)，其中最大血清水平在早间获得并且最小水平在晚间获得。一般认识到，在年龄为17岁至54岁的正常成年男性中，血清总T介于约300ng/dL至约1100ng/dL之间，并且这个范围被称作性腺丰富范围。男性性腺功能减退(血清总T<300ng/dL)是影响大多数老年男性的严重病状。男性性腺功能减退的常见原因可以是生理异常，尤其涉及以下因素：性腺和/或垂体-下丘脑调节系统的不当功能化或生长，和/或老龄化。血清T水平恢复至性腺丰富范围通常校正了与性腺功能减退或低睾酮水平相关的许多临床异常。

当前，呈T的甲基类似物形式并且作为十一烷酸酯，即睾酮十一烷酸酯(TU)的口服修饰睾酮可用于经口施用于需要睾酮疗法的患者。然而，据报道，甲基睾酮的使用伴有例如包括胆汁淤积、紫癜性肝炎、结节再生性增生以及原发性肝肿瘤的肝损伤。具有低亲脂性(clogP<10)的睾酮酯，诸如中链脂肪酸酯的T酯并不特别有效，这归因于这些酯不能在血液中递送更持久的睾酮，导致不便利的高给药频率方案。涉及睾酮十一烷酸酯的疗法在单次日剂量经口给药之后似乎提供不足的效益，这归因于低于最佳、短效的血清T型态。具体地说，持续大比例的给药时段(通常在24小时的时段内>7小时)并且在接受这类疗法的一组患者中的较大百分比患者(即，>60％)中，这类睾酮十一烷酸酯施用的血清T水平常常保持在性腺功能减退范围(<300ng/dL)内。此外，不实用的给药方案，诸如较高T等效物日剂量、在一天中频繁施用、以及每次施用较多数目的剂量单位呈现出患者依从性问题，这负面地影响了涉及口服睾酮十一烷酸酯的这类疗法的有效性。

发明内容

本公开是关于含有所选睾酮酯的口服医药组合物和剂型以及相关方法。在本发明的一个实施方案中，提供了一种用于施用于需要睾酮的人类受试者的口服医药组合物。这种组合物包含睾酮酯和医药学上可接受的载剂。睾酮酯可以具有以下结构

其中R为-C₁₃H₂₅O或-C₁₄H₂₇O。这些酯中的一者或两者可以存在于医药组合物中。配制组合物以使得在单次剂量施用于一组人类受试者之后，这种组合物提供在平均血清睾酮C_avgt0-t24的约35％至约70％内的平均血清睾酮C_avgt12-t24。

在另一个实施方案中，提供了一种用于施用于需要睾酮疗法的受试者的口服医药组合物，其包括睾酮酯和医药学上可接受的载剂。睾酮酯可以具有以下结构：

其中，其中R为-C₁₃H₂₅O或-C₁₄H₂₇O。此外，组合物可以包括T13或T14睾酮酯中的一者或两者。此外，可以配制组合物以使得在将约420mg至约1250mg日剂量的睾酮酯施用于一组至少12个性腺功能减退的男性中的每个受试者持续至少84天的时段之后，这个组中50％或更少的受试者具有在稳态下每天持续超过7小时低于300ng/dL的血清睾酮浓度。

在另一个实施方案中，提供了一种用于经口施用睾酮酯的胶囊剂型。胶囊剂型可以包括约100mg至约400mg至少一种睾酮酯和亲脂性添加剂。睾酮酯可以具有以下结构：

其中R为-C₁₃H₂₅O或-C₁₄H₂₇O，并且一种或两种酯可以存在于这种剂型中。

可以配制胶囊剂型以使得睾酮酯在约20℃下不完全可溶于至少一种亲脂性添加剂中。

在另一个实施方案中，提供了一种治疗需要睾酮疗法的人类受试者的方法。这种方法可以包括施用本文所公开的口服医药组合物或胶囊剂型的步骤。

附图说明

图1是几种睾酮酯在油酸中的溶解度的图。

图2示出了几种睾酮酯在蓖麻油中的溶解度的图。

图3示出了各种睾酮酯在甘油单酯、甘油二酯(单亚油酸甘油酯、二亚油酸甘油酯)中的溶解度数据的图。